HIF PHD1 Inibidores

Os inibidores comuns do HIF PHD1 incluem, entre outros, a N-oxalilglicina CAS 5262-39-5, N-[(4-hidroxi-1-metil-7-fenoxi-3-isoquinolinil)carbonil]glicina-d3 e BAY 85-3934 CAS 1154028-82-6.

A proteína 1 que contém o domínio da prolil hidroxilase do fator induzido pela hipóxia (HIF PHD1) é uma enzima crítica envolvida na resposta celular aos níveis de oxigénio. Funciona como parte do mecanismo de deteção do oxigénio que regula a estabilidade e a atividade dos factores induzidos pela hipóxia (HIFs), factores de transcrição que medeiam as respostas adaptativas a condições de baixo oxigénio (hipóxia). O HIF PHD1 hidroxila resíduos específicos de prolina nas subunidades HIF-α em condições de normoxia, uma modificação pós-traducional que sinaliza a degradação proteasómica do HIF-α através do complexo de ubiquitinação von Hippel-Lindau (VHL). Este processo mantém eficazmente os níveis de HIF-α baixos durante níveis normais de oxigénio, impedindo assim a ativação de genes responsivos à hipoxia. Em condições de hipóxia, a atividade do HIF PHD1 diminui devido à disponibilidade limitada de oxigénio, o seu substrato, o que leva à estabilização do HIF-α, à sua translocação para o núcleo, à dimerização com o HIF-β e à subsequente ativação da expressão de genes responsivos à hipóxia. Este mecanismo regulador permite que as células se adaptem a níveis variáveis de oxigénio através da alteração dos perfis de expressão genética, influenciando processos como a angiogénese, o metabolismo e a eritropoiese.

A inibição do HIF PHD1 representa uma abordagem orientada para influenciar a resposta celular à disponibilidade de oxigénio, simulando eficazmente um estado de hipóxia em condições de normóxia através da estabilização do HIF-α e da ativação de vias responsivas à hipóxia. A inibição pode ser conseguida por vários meios, incluindo a manipulação genética ou a utilização de inibidores de pequenas moléculas que interferem diretamente com a atividade catalítica do HIF PHD1. Estes inibidores funcionam normalmente ocupando o local ativo do HIF PHD1, impedindo a ligação dos seus substratos (oxigénio, 2-oxoglutarato) ou a catálise da reação de hidroxilação. Alguns inibidores mimetizam a estrutura do 2-oxoglutarato, o co-substrato da reação de hidroxilação, competindo assim com ele na ligação ao HIF PHD1. Outros podem interferir com a ligação do ferro, um cofator crítico para a atividade enzimática do HIF PHD1.