HEN1 Ativadores

Os activadores HEN1 comuns incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o cloridrato de isoproterenol CAS 51-30-9, o rolipram CAS 61413-54-5, o IBMX CAS 28822-58-4 e a (-)-epinefrina CAS 51-43-4.

Os activadores químicos da HEN1 podem iniciar uma cascata de eventos intracelulares que resultam na regulação positiva e na ativação funcional desta proteína. A forskolina, o isoproterenol, a epinefrina e o glucagon actuam todos através da via adenilil ciclase-CAMP-CREB. A forscolina estimula diretamente a adenilil ciclase, aumentando os níveis intracelulares de AMPc e activando assim o CREB, que pode aumentar a transcrição do gene NHLH1, conduzindo, em última análise, a um aumento da atividade da HEN1. Do mesmo modo, o isoproterenol, um agonista beta-adrenérgico, e a epinefrina activam os receptores adrenérgicos para elevar os níveis de AMPc, enquanto o glucagon ativa o seu recetor para produzir o mesmo efeito. As acções destes produtos químicos convergem para a ativação do CREB, um fator de transcrição que pode aumentar a regulação do gene NHLH1, activando assim a proteína HEN1. O dibutiril-AMP, um análogo sintético do AMPc, contorna os receptores de superfície celular e ativa diretamente o CREB, seguindo uma via de ativação semelhante. A prostaglandina E2 (PGE2) actua através dos seus próprios receptores para elevar os níveis de AMPc, contribuindo para esta via de sinalização comum que favorece a ativação da HEN1.

Para apoiar ainda mais a via do AMPc, o rolipram e o IBMX aumentam os níveis de AMPc através da inibição das fosfodiesterases, que normalmente degradam o AMPc. A ativação do CREB resultante pode levar ao aumento da atividade da proteína HEN1. O ácido retinóico, através dos seus receptores nucleares, pode regular a expressão genética e pode influenciar a transcrição de NHLH1, levando à ativação de HEN1. A inibição da GSK-3 pelo cloreto de lítio pode resultar na estabilização dos factores de transcrição que regulam a expressão do gene NHLH1 e, consequentemente, na ativação da HEN1. A leptina, embora principalmente associada à homeostase energética, pode exercer influência na expressão de genes neuronais, o que pode incluir efeitos na transcrição do NHLH1. A insulina, através da via PI3K/Akt, tem o potencial de modular a expressão genética, incluindo a do NHLH1, levando a um aumento da atividade do HEN1. Estas substâncias químicas, através das suas respectivas vias, convergem para a ativação transcricional do NHLH1, traduzindo-se em níveis mais elevados de atividade da proteína HEN1 em contextos celulares.