HARS2 Ativadores

Os activadores HARS2 comuns incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o resveratrol CAS 501-36-0, a pioglitazona CAS 111025-46-8, a metformina CAS 657-24-9 e o lítio CAS 7439-93-2.

A HARS2, uma histidil-RNAt sintetase mitocondrial, desempenha um papel essencial na tradução das proteínas mitocondriais, carregando a histidina no seu ARNt cognato. Compostos químicos específicos podem aumentar a atividade da HARS2 através de vários mecanismos bioquímicos. Por exemplo, certas moléculas que estimulam a adenilato ciclase para aumentar os níveis intracelulares de AMPc levam à ativação da proteína quinase A, que pode fosforilar factores de transcrição que aumentam a expressão das proteínas mitocondriais, incluindo a HARS2. Do mesmo modo, os compostos polifenólicos conhecidos por activarem as sirtuínas, em particular a SIRT1, podem modular o estado de acetilação dos factores de transcrição e dos coactivadores, promovendo a biogénese mitocondrial e aumentando potencialmente os níveis e a atividade da HARS2. Além disso, os agonistas do PPAR-gama podem alterar a paisagem transcricional através da regulação positiva de genes ligados ao metabolismo da glicose e dos lípidos, aumentando assim potencialmente a expressão de genes que codificam enzimas e proteínas mitocondriais, como o HARS2, para responder a requisitos metabólicos acrescidos.

Outros mecanismos bioquímicos envolvem compostos que activam a proteína quinase activada por AMP, que por sua vez estimula a transcrição de genes associados ao metabolismo energético, possivelmente promovendo a expressão de HARS2. A inibição da GSK-3 por determinados iões leva à ativação de factores de transcrição críticos para a biogénese mitocondrial, aumentando a expressão de proteínas mitocondriais, incluindo a HARS2. Além disso, os indutores de autofagia podem precipitar a renovação das mitocôndrias, elevando consequentemente os níveis de componentes mitocondriais como o HARS2. A ativação de receptores retinóides por metabolitos específicos da vitamina A também influencia a transcrição de genes implicados na função mitocondrial, levando potencialmente a um aumento da presença de HARS2 nas matrizes mitocondriais. Outros mecanismos incluem a utilização de activadores da AMPK que podem regular positivamente genes vitais para a replicação e função mitocondrial, sugerindo um aumento da expressão do HARS2 como resposta a uma maior procura de manutenção mitocondrial e produção de energia. Por último, a ativação das sirtuínas por determinados compostos apoia ainda mais a função mitocondrial, desacetilando e activando factores de transcrição envolvidos na biogénese mitocondrial, o que poderia resultar num aumento da expressão de HARS2, reforçando assim a sua função nas mitocôndrias.