HARBI1 Ativadores

Os activadores comuns do HARBI1 incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o IBMX CAS 28822-58-4, a (-)-epinefrina CAS 51-43-4, a PGE2 CAS 363-24-6 e a histamina, base livre CAS 51-45-6.

A HARBI1 utiliza vários mecanismos para iniciar uma cascata de eventos intracelulares que, em última análise, levam à fosforilação e ativação desta proteína. A forskolina é conhecida pela sua ação direta sobre a adenilil ciclase, que catalisa a conversão do ATP em AMPc, aumentando assim os níveis intracelulares deste mensageiro secundário. O aumento do AMPc ativa a proteína quinase A (PKA), uma quinase crucial que fosforila as proteínas alvo, como a HARBI1. Da mesma forma, o IBMX actua inibindo as fosfodiesterases, enzimas responsáveis pela degradação do AMPc. Esta inibição mantém níveis elevados de AMPc na célula, prolongando a atividade da PKA e promovendo assim a fosforilação do HARBI1. A epinefrina e o isoproterenol, ambos agonistas dos receptores adrenérgicos, estimulam a adenilil ciclase através de mecanismos mediados pelos receptores, resultando novamente num aumento do AMPc e na subsequente ativação do HARBI1 mediada pela PKA.

A PGE2 e a histamina exercem os seus efeitos através de receptores acoplados à proteína G que sinalizam a adenilil ciclase para amplificar a produção de AMPc. A dopamina, através dos seus receptores D1, e a terbutalina, como agonista β2-adrenérgico, seguem um padrão semelhante de sinalização mediada por AMPc que conduz à ativação da PKA e à fosforilação da HARBI1. O rolipram e a anagrelida, ao inibirem seletivamente a fosfodiesterase 4 e a fosfodiesterase III, respetivamente, também asseguram níveis mais elevados de AMPc e, por conseguinte, uma atividade contínua da PKA. O salbutamol, outro agonista β2-adrenérgico, induz a produção de AMPc, que por sua vez ativa a PKA, sendo esta cinase responsável pela subsequente fosforilação do HARBI1. Por último, a adenosina, ao interagir com os seus receptores A2, também promove a atividade da adenilil ciclase, aumentando a concentração de AMPc e activando a PKA, que por sua vez tem como alvo a HARBI1 para ativação através da fosforilação. Cada uma destas substâncias químicas, através das suas interacções únicas com enzimas e receptores celulares, converge para a via que conduz à ativação do HARBI1 através da fosforilação.