HAP1 Ativadores

Os activadores comuns de HAP1 incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o rolipram CAS 61413-54-5, o IBMX CAS 28822-58-4, o monofosfato de 8-bromoadenosina 3',5'-cíclico CAS 76939-46-3 e a (-)-epinefrina CAS 51-43-4.

Os activadores de HAP1 englobam um conjunto diversificado de compostos químicos que aumentam a atividade funcional de HAP1 através de vias de sinalização distintas, mas frequentemente inter-relacionadas. A forskolina, o rolipram, o IBMX e o 8-Br-cAMP elevam os níveis intracelulares de AMPc, quer através da ativação direta da adenilato ciclase, quer através da inibição das fosfodiesterases, o que leva a um aumento da atividade da PKA. A PKA pode então fosforilar vários substratos que regulam a HAP1, reforçando assim indiretamente a sua função. Do mesmo modo, a epinefrina e a dopamina, ao ligarem-se aos respectivos receptores, estimulam a adenilato ciclase para aumentar o AMPc e ativar a PKA, influenciando potencialmente a atividade da HAP1 através de eventos de fosforilação a jusante. A L-DOPA está incluída porque é um precursor da dopamina, contribuindo assim para a cascata de sinalização dopaminérgica que poderia aumentar indiretamente a função da HAP1.

Continuando com o tema da ativação mediada pelo AMPc, o PACAP, ao estimular diretamente a adenilato ciclase, aumenta a atividade da PKA, o que pode facilitar o aumento da HAP1. O Vardenafil e o Zaprinast, como inibidores da fosfodiesterase 5, levam a um aumento dos níveis de AMPc, activando assim a PKA e promovendo potencialmente a fosforilação de proteínas que interagem com a HAP1. A toxina da cólera, ao contrário dos inibidores da fosfodiesterase, ativa irreversivelmente a adenilato ciclase, provocando um aumento sustentado do AMPc e uma ativação contínua da PKA, o que poderia levar a um aumento prolongado da atividade da HAP1. Por último, a anisomicina, embora seja sobretudo conhecida como um inibidor da síntese proteica, também ativa as proteínas quinases activadas pelo stress, que podem fosforilar substratos que podem interagir com a HAP1 e aumentar a sua atividade, proporcionando um mecanismo de resposta ao stress que pode indiretamente aumentar a função da HAP1 na célula. Coletivamente, estes activadores da HAP1 funcionam através de uma sinergia de vias que convergem para a modulação da sinalização do AMPc e da PKA, que é fundamental para a regulação dependente da fosforilação de proteínas que afectam a atividade da HAP1.