GTF3A Inibidores

Os inibidores comuns de GTF3A incluem, entre outros, a mitramicina A CAS 18378-89-7, a cromomicina A3 CAS 7059-24-7, a quinomicina A CAS 512-64-1, o dicloridrato de netropsina CAS 1438-30-8 e a aclacinomicina A CAS 57576-44-0.

Os inibidores químicos do GTF3A utilizam vários mecanismos para obstruir a atividade funcional deste fator de transcrição, visando a sua capacidade de se ligar a sequências de ADN específicas. A mitramicina A, a cromomicina A3, a equinomicina e a triostina A funcionam através da ligação a sequências de ADN ricas em GC, que são os motivos de reconhecimento específicos do GTF3A. Ao fazê-lo, estes produtos químicos ocupam efetivamente os locais de ligação que o GTF3A necessita para a sua atividade transcricional, inibindo assim a ligação protéica. A mitramicina A consegue este objetivo ligando-se ao sulco menor do ADN, bloqueando o acesso do GTF3A às suas sequências de reconhecimento. Do mesmo modo, a cromomicina A3 compete com o GTF3A pelos mesmos locais do ADN, enquanto a equinomicina e a triostina A, como bis-intercaladores, estabilizam o duplex de ADN, afastando-o da conformação favorável à ligação do GTF3A. Estes agentes asseguram que o GTF3A não pode ligar-se ao seu ADN alvo, inibindo assim a sua função.

Para além do arsenal de inibidores químicos, a Distamicina A e a Netropsina alteram a conformação do ADN ligando-se ao sulco menor, embora com uma preferência por sequências ricas em AT. A sua ligação pode ainda influenciar a estrutura global do ADN e, consequentemente, a capacidade do GTF3A para interagir com os seus sítios de ligação. Os agentes intercalantes, como o bisantreno, a aclarubicina, a daunorrubicina e a mitoxantrona, inserem-se entre as bases do ADN, o que pode impedir o acesso do domínio de ligação ao ADN do GTF3A às regiões de ligação necessárias. Entretanto, a actinomicina D liga-se ao complexo de iniciação da transcrição e, embora iniba principalmente a RNA polimerase ao impedir o alongamento do RNA, também impede indiretamente o GTF3A ao bloquear a maquinaria de transcrição onde o GTF3A funcionaria normalmente. A pentamidina, ao interagir com o sulco menor do ADN, especialmente em regiões ricas em AT, influencia a estrutura tridimensional do ADN, o que, por sua vez, pode afetar negativamente a capacidade do GTF3A para se ligar às suas sequências de reconhecimento do ADN, completando o conjunto de inibidores químicos que podem impedir a função do GTF3A através da interferência com as suas interacções essenciais com o ADN.