GnT-IVA Inibidores

Os inibidores comuns da GnT-IVA incluem, entre outros, a suainsonina CAS 72741-87-8, a kifunensina CAS 109944-15-2, o cloridrato de desoximanodiojirimicina CAS 84444-90-6, a desoxinojirimicina CAS 19130-96-2 e a castanospermina CAS 79831-76-8.

Os inibidores químicos da GnT-IVA funcionam através de vários mecanismos para interromper o seu papel na via da glicosilação. A swainsonina tem como alvo a alfa-manosidase II, essencial para o corte da manose na síntese de N-glicanos, que é um pré-requisito para a ação da GnT-IVA. Ao bloquear esta enzima, a swainsonina prejudica indiretamente a função da GnT-IVA, impedindo a formação adequada dos seus substratos glicoproteicos. Do mesmo modo, a kifunensina e a desoxymannojirimycin inibem a manosidase I e II, respetivamente, enzimas que precedem a ação da GnT-IVA na cascata de glicosilação. A inibição destas enzimas pela Kifunensina e pela Deoxymannojirimycin leva à acumulação de glicanos mal processados, que não são substratos adequados para a GnT-IVA, inibindo-a assim funcionalmente. A desoxinojirimicina e a castanospermina exercem os seus efeitos mais cedo no processo de glicosilação, inibindo a alfa-glucosidase I e II e a glucosidase, respetivamente. Esta perturbação nas fases iniciais do processamento dos glicanos resulta numa escassez de substratos maduros para a GnT-IVA, o que, por sua vez, limita a sua atividade funcional.

O bromoconduritol, o celgosivir e a isofagomina são inibidores das beta-glicosidases, das alfa-glicosidases e de outra forma de beta-glicosidase, respetivamente. A inibição destas enzimas glicosidase afecta a afinação das estruturas dos glicanos, que são essenciais para a atividade funcional da GnT-IVA. Sem que estas estruturas estejam corretamente formadas, a GnT-IVA não pode desempenhar o seu papel na modificação das glicoproteínas. O miglustato altera o metabolismo dos glicoesfingolípidos através da inibição da glucosilceramida sintetase. Este bloqueio enzimático pode alterar o ambiente membranar onde a GnT-IVA opera, levando indiretamente à sua inibição funcional. A salbostatina perturba as reservas de fosfato de açúcar através da inibição da trealose-6-fosfato fosfatase, o que pode afetar as reacções de glicosilação que a GnT-IVA catalisa, inibindo assim a sua função. A genisteína, sendo um inibidor da tirosina quinase, pode inibir indiretamente a atividade da GnT-IVA ao bloquear a glicosilação ligada à N, uma via em que a GnT-IVA está diretamente envolvida.