GnT-III Inibidores

Os inibidores comuns da GnT-III incluem, entre outros, a swainsonina CAS 72741-87-8, a kifunensina CAS 109944-15-2, o benzil-2-acetamido-2-desoxi-α-D-galactopiranosídeo CAS 3554-93-6, a castanospermina CAS 79831-76-8 e a desoxinojirimicina CAS 19130-96-2.

Os inibidores químicos da GnT-III actuam em várias fases do processamento dos glicanos para impedir a função da proteína. A Swainsonina e a Kifunensina são exemplos proeminentes; a Swainsonina actua como um inibidor da Golgi alfa-manosidase II, uma enzima chave no processo de corte dos resíduos de manose nas glicoproteínas ligadas a N. Como o papel da GnT-III é adicionar uma N-acetilglucosamina bissectante aos N-glicanos, a inibição do corte da manose pela Swainsonina perturba a formação de substratos adequados para a GnT-III, impedindo assim a sua atividade enzimática. Do mesmo modo, a Kifunensina bloqueia a manosidase I no RE, conduzindo a uma acumulação de glicanos com elevado teor de manose, que não são os substratos preferidos da GnT-III, limitando assim indiretamente a sua ação. O benzil-2-acetamido-2-desoxi-α-D-galactopiranosídeo compete com o substrato dador da GnT-III, o UDP-GlcNAc, inibindo assim a função de glicosiltransferase da GnT-III por inibição competitiva.

Outros inibidores, como a castanospermina e a desoxinojirimicina, impedem o processamento de oligossacáridos ligados a N no RE. Ao fazê-lo, impedem indiretamente a GnT-III de aceder aos seus substratos, uma vez que as estruturas dos glicanos não estão devidamente amadurecidas para as modificações subsequentes da GnT-III no Golgi. A desoximanojirimicina, com a sua ação inibidora da manosidase I, também contribui para a prevenção do corte da manose, levando a um impedimento indireto semelhante da atividade da GnT-III. O celgosivir e a 1-desoxinojirimicina, inibidores da alfa-glucosidase I, contribuem ainda mais para este tema, prejudicando o processamento inicial dos glicanos no ER, que é necessário para a função da GnT-III no Golgi. A nojirimicina, o miglustato e a tunicamicina, através das suas várias acções inibitórias nas etapas iniciais da glicosilação e do processamento dos glicanos, conduzem a uma redução da disponibilidade de substratos de glicanos maduros para a GnT-III, inibindo assim indiretamente a sua atividade. Por último, a brefeldina A perturba a estrutura e a função do Golgi, impedindo que as proteínas e, por conseguinte, os substratos de glicano sejam transportados do ER para o Golgi, o que resulta numa inibição indireta da GnT-III, bloqueando o acesso do substrato ao sítio ativo da enzima no Golgi.