GNS Inibidores

Os inibidores comuns do GNS incluem, entre outros, os grânulos de cloreto de manganês(II) CAS 7773-01-5, o tetratiomolibdato de amónio CAS 15060-55-6, o dissulfiram CAS 97-77-8, a genisteína CAS 446-72-0 e a castanospermina CAS 79831-76-8.

Os inibidores químicos da GNS podem empregar várias estratégias para perturbar a função normal desta enzima lisossómica. O cloreto de manganês (II) actua alterando o equilíbrio dos iões metálicos que é essencial para a atividade catalítica da GNS, interrompendo eficazmente a biossíntese de glicosaminoglicanos, na qual a GNS desempenha um papel crítico. De forma semelhante, o tetratiomolibdato de amónio forma complexos com o cobre, um cofator necessário para a atividade enzimática de muitas enzimas lisossomais, incluindo a GNS, inibindo assim a sua função. O dissulfureto de tetraetiltiuram, conhecido por inibir as aldeído desidrogenases, pode estender os seus efeitos inibitórios à GNS, alterando o estado redox celular que influencia a atividade enzimática da GNS. A genisteína, um inibidor da tirosina quinase, pode inibir a GNS interferindo com os processos de fosforilação, que são cruciais para a ativação de proteínas que interagem com a GNS, dificultando assim indiretamente a sua função no lisossoma.

Além disso, a castanospermina e a swainsonina, que são inibidores da glucosidase e da manosidase II, respetivamente, prejudicam a glicosilação e o processamento das glicoproteínas. Como estes processos são essenciais para a função e a maturação das enzimas lisossomais, a atividade do GNS é consequentemente inibida. A concavalina A, ao ligar-se a resíduos de glicose e manose, pode inibir o GNS ao interromper o processamento de proteínas no retículo endoplasmático e no aparelho de Golgi, afectando o transporte e a função das enzimas nos lisossomas. A bafilomicina A1 e a cloroquina aumentam o pH dos lisossomas; uma vez que o GNS necessita de um ambiente ácido para a sua atividade, a sua função é inibida nestas condições. A metil-β-ciclodextrina perturba a homeostase do colesterol nas membranas celulares, o que pode prejudicar indiretamente a atividade do GNS ao alterar a composição da membrana e o ambiente onde as enzimas lisossomais estão activadas. Por último, os inibidores da protease, como a leupeptina e o E-64, visam a ativação proteolítica das enzimas lisossomais. Ao impedirem a ativação destas enzimas, que podem funcionar em conjunto ou que são necessárias para o pleno funcionamento do GNS, estes inibidores podem reduzir indiretamente a atividade do GNS nos lisossomas.