GITRL Ativadores

Os activadores comuns do GITRL incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, a PGE2 CAS 363-24-6, a brefeldina A CAS 20350-15-6, a PMA CAS 16561-29-8 e a ionomicina CAS 56092-82-1.

Os Activadores GITRL são uma gama de compostos químicos que reforçam a atividade do GITRL, um membro da superfamília de receptores do fator de necrose tumoral (TNF) envolvido na co-estimulação e proliferação de células T. A forskolina e a prostaglandina E2, através da sua elevação do AMPc intracelular, activam a proteína quinase A (PKA), que subsequentemente pode fosforilar e aumentar a expressão do GITRL, amplificando assim a sua capacidade de se ligar ao seu recetor nas células T, conduzindo a uma resposta imunitária robusta. Do mesmo modo, a Brefeldina A, ao perturbar o aparelho de Golgi, pode inadvertidamente aumentar a presença de GITRL na superfície celular, aumentando a sua disponibilidade para interagir com as células T. O 12-miristato 13-acetato de forbol (PMA) ativa a proteína quinase C (PKC), um regulador-chave no tráfico e na expressão das proteínas da família TNFR, aumentando assim potencialmente a atividade funcional do GITRL na superfície celular. A ionomicina, ao aumentar os níveis de cálcio intracelular, conduz à ativação da calcineurina, que por sua vez aumenta a translocação nuclear do NFAT, um fator de transcrição que poderia aumentar a expressão e a atividade do GITRL.

Além disso, o SB 216763, um inibidor da glicogénio sintase quinase-3 (GSK-3), estabiliza a β-catenina, promovendo a sinalização Wnt, que tem sido implicada no aumento da expressão de GITRL. O resveratrol e a piperlongumina activam e aumentam a atividade da sinalização NF-kB, respetivamente, impulsionando a expressão de GITRL e o seu papel subsequente na co-estimulação das células imunitárias. A curcumina, embora seja tipicamente um inibidor do NF-kB, pode, paradoxalmente, promover o papel co-estimulador do GITRL, modulando os equilíbrios da resposta imunitária. O CP-690550, conhecido como Tofacitinib, ao inibir a Janus quinase (JAK), pode ter impacto na sinalização das citocinas e, assim, favorecer as acções co-estimuladoras do GITRL. O ácido zoledrónico, através da sua inibição da farnesil pirofosfato sintase, pode aumentar a atividade do GITRL, particularmente na ativação e co-estimulação das células T γδ, devido à acumulação de isopentenil pirofosfato (IPP). Por último, o A-769662 ativa a proteína quinase activada por AMP (AMPK), que pode modular as respostas imunitárias, sugerindo uma potencial regulação positiva da expressão e da função co-estimuladora do GITRL, salientando os mecanismos diversos, mas convergentes, através dos quais estes activadores podem melhorar a função do GITRL.