GDE6 Ativadores

Os activadores comuns da GDE6 incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o cloridrato de isoproterenol CAS 51-30-9, a PGE1 (prostaglandina E1) CAS 745-65-3, a IBMX CAS 28822-58-4 e o dibutiril-cAMP CAS 16980-89-5.

Os GDE6 utilizam vários mecanismos moleculares para aumentar a sua atividade, modulando principalmente os níveis intracelulares de AMP cíclico (AMPc) e a atividade da proteína quinase A (PKA). A forskolina estimula diretamente a adenilil ciclase, a enzima responsável pela síntese do AMPc a partir do ATP. Esta elevação dos níveis de AMPc no interior da célula leva à ativação da PKA, que por sua vez pode fosforilar a GDE6, levando à sua ativação. Do mesmo modo, o isoproterenol, um agonista beta-adrenérgico, e o L-858051, um ativador do recetor beta2-adrenérgico, funcionam através da ativação de proteínas Gs que estimulam a adenilil ciclase, aumentando assim a concentração de AMPc e activando a PKA. Uma vez activada, a PKA pode fosforilar o GDE6, o que aumenta a sua atividade. A PGE1 (Prostaglandina E1) também aumenta os níveis de AMPc ligando-se aos seus receptores E-prostanóides específicos, que estão acoplados às proteínas Gs, desencadeando a mesma via que leva à ativação da PKA e à subsequente fosforilação da GDE6.

Compostos como a 3-Isobutil-1-metilxantina (IBMX), o Dibutiril-CAMP (db-cAMP), o BAY 60-7550, o Rolipram, a Anagrelida, a Zardaverina e a Terbutalina convergem todos para a via que leva ao aumento dos níveis de AMPc, promovendo assim a atividade da PKA. O IBMX e o db-cAMP aumentam os níveis de cAMP inibindo as fosfodiesterases, as enzimas responsáveis pela degradação do cAMP, sendo o IBMX não seletivo e o db-cAMP um análogo mais estável do cAMP. O BAY 60-7550 e o Rolipram são mais selectivos, visando as fosfodiesterases de tipo 2 e 4, respetivamente. A anagrelida e a zardaverina têm um espetro de ação mais vasto, inibindo a fosfodiesterase 3A e inibindo de forma duplamente selectiva a PDE3 e a PDE4, respetivamente. A terbutalina, tal como o isoproterenol e o L-858051, ativa os receptores beta2-adrenérgicos para aumentar a produção de cAMP. O glucagon também desempenha um papel nesta cascata, ligando-se ao seu recetor e activando as proteínas Gs para produzir cAMP. Todos estes níveis aumentados de AMPc resultam na ativação da PKA, que depois fosforila e ativa a GDE6. Cada uma destas substâncias químicas, ao elevar o AMPc e ativar a PKA, facilita a fosforilação e a consequente ativação da GDE6, embora através de diferentes processos mediados pelo recetor ou por inibição direta da degradação do AMPc.