GC kinase Ativadores

Os activadores comuns da quinase GC incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o monofosfato de adenosina 3',5'-cíclico CAS 60-92-4, o IBMX CAS 28822-58-4, a (-)-epinefrina CAS 51-43-4 e o cloridrato de isoproterenol CAS 51-30-9.

O conjunto de activadores químicos da GC cinase (MAP4K2) funciona através de uma série de cascatas de sinalização intracelular que conduzem à amplificação da atividade da proteína. A forskolina, ao aumentar os níveis intracelulares de AMP cíclico (cAMP), ativa indiretamente a proteína quinase A (PKA), que pode então fosforilar substratos que interagem com a GC quinase, aumentando a sua atividade. A aplicação direta de AMPc eleva de forma semelhante a atividade da PKA, que é conhecida por fosforilar múltiplos alvos que podem influenciar a atividade da MAP4K2, levando ao seu reforço funcional. O IBMX, ao inibir as fosfodiesterases, eleva o AMPc e mantém a atividade da PKA, promovendo indiretamente um ambiente propício à ativação da GC cinase. A epinefrina e o isoproterenol, através da sua ação nos receptores beta-adrenérgicos, também resultam no aumento do AMPc e na subsequente ativação da PKA, que pode fosforilar proteínas que modulam a atividade da GC cinase. Estes activadores químicos aproveitam o eixo AMPc-PKA para propagar eventos de sinalização que culminam no aumento da função da MAP4K2.

Além disso, compostos como a PGE1 e a PGE2, ao estimularem a adenilato ciclase através dos seus receptores, contribuem para a acumulação de AMPc e para a ativação da PKA, com potenciais efeitos a jusante na atividade da GC cinase. O glucagon, ao ativar o seu recetor, segue uma via comparável que conduz à ativação da PKA mediada pelo AMPc, o que pode aumentar indiretamente a atividade da MAP4K2. O rolipram e a anagrelida, como inibidores de fosfodiesterases específicas, aumentam os níveis de AMPc intracelular, apoiando ainda mais a atividade da PKA e o potencial aumento da GC cinase. A Zardaverina, ao inibir tanto a PDE3 como a PDE4, e a Terbutalina, como agonista beta2-adrenérgico, também aumentam os níveis de AMPc, promovendo eventos de fosforilação dependentes de PKA que podem influenciar a atividade da GC cinase. Coletivamente, estes activadores exploram a via de sinalização cAMP-PKA para orquestrar indiretamente a ativação da GC cinase, demonstrando uma abordagem diversa mas unificada para aumentar a atividade funcional da MAP4K2 sem aumentar diretamente a sua expressão.