GAD-25 Inibidores

Os inibidores comuns do GAD-25 incluem, entre outros, o ácido 3-Mercaptopropiónico CAS 107-96-0, a vigabatrina CAS 60643-86-9, a L-Norvalina CAS 6600-40-4, a gabaculina CAS 59556-17-1 e o topiramato CAS 97240-79-4.

Os inibidores químicos da GAD-25 actuam através de vários mecanismos para impedir a capacidade da enzima de catalisar a conversão do glutamato em ácido gama-aminobutírico (GABA). A alilglicina compete com o substrato natural da GAD-25, encaixando-se no local ativado e bloqueando o acesso à maquinaria catalítica da enzima. Do mesmo modo, a estrutura do ácido 4-aminohex-5-inoico imita a do substrato, permitindo-lhe competir pela ligação, o que dificulta o funcionamento da enzima. A L-Cicloserina, devido à sua estrutura análoga à do L-glutamato, compete pelos mesmos sítios de ligação no GAD-25, impedindo assim a síntese do GABA. Numa abordagem diferente, o ácido 3-Mercaptopropiónico e o ácido aminooxiacético têm como alvo o cofator fosfato de piridoxal (PLP), essencial para a atividade catalítica do GAD-25. Ao ligarem-se a este cofator, estes inibidores interrompem a atividade da enzima. A isatina, por outro lado, tira partido dos locais alostéricos do GAD-25, ligando-se a eles e induzindo uma alteração conformacional que resulta numa ação enzimática reduzida.

Para além destes mecanismos, os inibidores irreversíveis, como a vigabatrina e a gabaculina, formam ligações covalentes com o cofator PLP, o que leva a uma diminuição duradoura da síntese de GABA, impedindo a enzima de interagir com os seus substratos. A 5-Diazo-4-oxo-L-norvalina funciona de forma semelhante, modificando covalentemente o local ativado da GAD-25, o que elimina eficazmente a atividade da enzima. A fenelzina, embora menos selectiva, consegue ainda assim formar um aduto covalente com o cofator PLP da GAD-25, bloqueando a função da enzima. Por último, o Topiramato utiliza um grupo sulfamato para interagir com o sítio ativo da GAD-25, levando a uma diminuição da produção de GABA. Entre esses produtos químicos, cada um, através das suas interacções individuais com o sítio ativo, com o cofator PLP ou com os sítios alostéricos do GAD-25, consegue inibir a função da enzima e, por conseguinte, a síntese do GABA.