GABAA Rε Inibidores

Os inibidores comuns do GABAA Rε incluem, entre outros, a picrotoxina CAS 124-87-8, a (+)-bicuculina CAS 485-49-4, a gabazina CAS 105538-73-6, o zinco CAS 7440-66-6 e o flumazenil (Ro 15-1788) CAS 78755-81-4.

Os inibidores químicos do GABAA Rε podem ser classificados com base no seu mecanismo de ação e nos locais de ligação no complexo recetor. Sabe-se que a picrotoxina, por exemplo, bloqueia o canal de cloreto associado ao GABAA Rε, inibindo assim diretamente a sua função ionotrópica. Este bloqueio impede o fluxo de iões cloreto através do canal, o que é essencial para o efeito inibitório do recetor GABAA. Outro bloqueador de canais, a penicilina, actua ligando-se ao poro do canal do GABAA Rε, obstruindo assim o movimento dos iões cloreto e inibindo a função do recetor. Do mesmo modo, a di-hidro-beta-eritroidina e a furosemida inibem o recetor GABAA Rε bloqueando o canal de cloreto do recetor em concentrações mais elevadas, o que diminui a capacidade do recetor de conduzir iões cloreto, um componente crítico da sua ação inibitória na sinalização neuronal.

Por outro lado, compostos como a Bicuculina e a Gabazina actuam como antagonistas competitivos no local de ligação ao GABA do GABAA Rε. Ao ocuparem este local, impedem que o neurotransmissor GABA active o recetor, o que é necessário para a ação inibitória do recetor. O flumazenil liga-se igualmente a um local modulador do GABAA Rε, especificamente o local das benzodiazepinas, e inibe os efeitos potenciadores das benzodiazepinas no recetor. O sulfato de zinco exerce o seu efeito inibitório de forma alostérica, ligando-se a locais do GABAA Rε que são distintos do local de ligação do GABA, levando a uma redução da atividade do recetor. Outras substâncias químicas, como a estricnina, apresentam uma inibição inespecífica em concentrações elevadas, diminuindo a condutância dos iões cloreto, afectando assim o recetor GABAA Rε, entre outros. O Secobarbital e o Isoflurano, em concentrações elevadas, podem promover a dessensibilização do recetor - um estado em que o recetor se torna menos reativo ao GABA - inibindo assim a função GABAA Rε. Por último, a tertiapina altera indiretamente a excitabilidade neuronal através da inibição dos canais GIRK, o que pode levar a um efeito inibitório global nos neurónios que expressam receptores GABAA Rε.