GABAA Rβ1 Inibidores

Os inibidores comuns dos receptores GABAA Rβ1 incluem, entre outros, a picrotoxina CAS 124-87-8, a (+)-bicuculina CAS 485-49-4, a tetracaína CAS 94-24-6, o sal sódico da penicilina G CAS 69-57-8 e o biciclo[2.2.2]fosforotionato de terc-butilo CAS 70636-86-1.

Os inibidores químicos do GABAA Rβ1 podem modular a atividade desta proteína recetora através de vários mecanismos, cada um deles distinto da estrutura do composto e da interação com o recetor. A picrotoxina, por exemplo, bloqueia diretamente os canais de cloreto do recetor GABAA, impedindo eficazmente o efeito hiperpolarizante habitual do GABA, que é parte integrante da função inibitória destes receptores. A bicuculina actua através de um antagonismo competitivo nos receptores GABAA, ocupando o próprio local de ligação do GABA, impedindo assim a abertura do canal de cloreto mediada pelo GABA. A estricnina, embora seja mais conhecida pelo seu antagonismo nos receptores de glicina, também compete com o GABA pelo seu local de ligação nos receptores GABAA, incluindo os que contêm a subunidade GABAA Rβ1, levando a uma inibição da sua função.

Outros inibidores, como a tetracaína e a penicilina G, exercem os seus efeitos influenciando a duração e a conformação da abertura do canal de cloreto. A tetracaína reduz o tempo que o canal permanece aberto, enquanto a penicilina G estabiliza a conformação fechada do canal de cloreto, resultando ambos numa reduzida atividade do GABAA Rβ1. A modulação alostérica negativa é outra abordagem à inibição, com compostos como o FG 7142 e a metaqualona a diminuírem a afinidade do recetor para o GABA ou a alterarem a sua conformação, prejudicando assim a capacidade de resposta do recetor. Do mesmo modo, o TBPS liga-se ao local de ligação da picrotoxina, impedindo o fluxo de cloreto através do canal. A tujona e o pentilenotetrazol também inibem o GABAA Rβ1 por antagonismo competitivo no canal de cloreto, enquanto o sec-butanol altera o ambiente membranar do recetor, o que, por sua vez, afecta a função das subunidades do recetor. Por último, o flumazenil, ao deslocar moduladores alostéricos positivos, inibe a atividade do recetor, demonstrando uma gama de interacções que podem modular a função do GABAA Rβ1.