FucT-VI Inibidores

Os inibidores comuns da FucT-VI incluem, entre outros, Brefeldin A CAS 20350-15-6, GDP-D-manose CAS 3123-67-9, Swainsonine CAS 72741-87-8, Kifunensine CAS 109944-15-2 e Benzyl-2-acetamido-2-deoxy-α-D-galactopyranoside CAS 3554-93-6.

Os inibidores químicos da FucT-VI funcionam através de diversos mecanismos para impedir a sua atividade de fucosiltransferase. A 2F-peracetil-fucose funciona como um inibidor competitivo; assemelha-se muito ao substrato natural de fucose que a FucT-VI utiliza para as modificações dos glicanos. Ao ligar-se ao sítio ativo da FucT-VI, este análogo impede a transferência adequada de fucose para cadeias de oligossacáridos em glicoproteínas e glicolípidos. Do mesmo modo, a GDP-D-manose compete com o substrato dador natural GDP-fucose, ocupando assim o local de ligação ao substrato da enzima e diminuindo a sua atividade funcional. Por outro lado, a brefeldina A não compete com o substrato fucose, mas perturba a estrutura do aparelho de Golgi, onde a FucT-VI está localizada e funciona, o que, por sua vez, afecta o acesso da enzima aos seus substratos glicoproteicos e glicolipídicos.

Outros produtos químicos têm como alvo os processos ascendentes que fornecem substratos para a FucT-VI. A swainsonina e a kifunensina inibem manosidases específicas, conduzindo a uma acumulação de glicanos com elevado teor de manose e a uma diminuição subsequente das estruturas complexas de glicanos que servem de substratos para a FucT-VI. O benzil-α-GalNAc impede a síntese de O-glicanos, uma etapa preliminar da via biossintética que alimenta o conjunto de substratos da FucT-VI. A castanospermina e a desoxinojirimicina têm como alvo as glucosidases, que são responsáveis pela maturação dos N-glicanos; a sua inibição resulta em glicoproteínas mal dobradas que a FucT-VI não consegue fucosilar eficazmente. A desoximanono-jirimicina desempenha um papel semelhante ao inibir as manosidases, limitando a maturação das estruturas dos glicanos. A tunicamicina e a nojirimicina também impedem a maturação dos glicanos ligados ao N, a primeira inibindo a formação de oligossacáridos ligados ao dolicol, necessários para a glicosilação ligada ao N, e a segunda inibindo as glucosidases. Estas perturbações conduzem a uma redução da disponibilidade de substratos de glicoproteínas corretamente dobrados, necessários para a atividade de fucosilação da FucT-VI, diminuindo efetivamente a função da enzima.