FLTR3 Ativadores

Os activadores comuns de FLTR3 incluem, entre outros, a esturosporina CAS 62996-74-1, o malato de sunitinib CAS 341031-54-7, o sorafenib CAS 284461-73-0, o lestaurtinib CAS 111358-88-4 e o quizartinib, base livre CAS 950769-58-1.

Os activadores químicos da FLT3 podem envolver a proteína através de uma variedade de mecanismos, envolvendo principalmente a interação com o domínio da cinase, que é central para a função da proteína. A esturosporina, por exemplo, ativa a proteína cinase C (PKC), que subsequentemente pode fosforilar a FLT3, aumentando a sua atividade cinase. Esta fosforilação funciona como um mecanismo regulador, mudando o FLT3 de um estado inativo para um estado ativo. O sunitinib, ao ter como alvo múltiplos receptores de tirosina quinase, interage diretamente com o FLT3, levando à sua ativação através da fosforilação, um processo que é essencial para a transdução de sinais e subsequentes respostas celulares. A midostaurina e o sorafenib funcionam ligando-se ao FLT3 e induzindo uma alteração conformacional que liberta o domínio cinase do seu estado de auto-inibição, activando assim a proteína. A ligação destas moléculas perturba a configuração inativa da FLT3, permitindo-lhe adotar uma conformação ativa. Do mesmo modo, o Lestaurtinib compete com o ATP pela ligação ao domínio da cinase e a sua interação promove uma conformação ativa da FLT3. Esta ligação interrompe os mecanismos reguladores que mantêm o FLT3 num estado inativo, facilitando assim a sua ativação.

No caso do quizartinib, apesar de ser conhecido principalmente pela sua ação inibidora da fosforilação do FLT3-ITD, pode também resultar na ativação de vias de sinalização a jusante associadas ao FLT3. Esta ativação paradoxal é uma consequência das complexas redes reguladoras em que o FLT3 opera. O gilteritinib e o PLX3397 activam o FLT3 ligando-se a ele e induzindo uma conformação que favorece a ativação do domínio cinase. Esta ligação pode iniciar uma cascata de eventos de sinalização a jusante que são característicos de um FLT3 ativo. O tandutinib, ao competir com o ATP no domínio da cinase, pode ativar a FLT3 através da inibição do seu domínio regulador, que normalmente actua para manter a proteína num estado inativo. Por último, o Crenolanib e o Dovitinib activam a FLT3 ao perturbarem as interacções auto-inibitórias no interior da proteína. Ligam-se à FLT3 e impedem as interacções intramoleculares que, de outro modo, manteriam o domínio cinase numa conformação inativa. Esta perturbação permite que a FLT3 se torne ativa, permitindo-lhe desempenhar a sua função nas vias de sinalização celular. Cada produto químico, através da sua interação única com a FLT3, facilita a transição da proteína de um estado inativo para um estado funcionalmente ativo, capaz de transmitir sinais dentro da célula.