FANCB Inibidores

Os inibidores comuns do FANCB incluem, entre outros, a mitomicina C CAS 50-07-7, a cisplatina CAS 15663-27-1, o etoposido (VP-16) CAS 33419-42-0, a camptotecina CAS 7689-03-4 e o cloridrato de amsacrina CAS 54301-15-4.

Os inibidores químicos da FANCB funcionam interferindo com os processos celulares que esta facilita, principalmente a reparação de danos no ADN. A Mitomicina C, a Cisplatina e o Diepoxibutano contribuem para a formação de ligações cruzadas do ADN que podem ser particularmente pesadas para a maquinaria de reparação do ADN, na qual o FANCB desempenha um papel crítico. Estes agentes de ligação cruzada desafiam diretamente a via da Anemia de Fanconi (AF) através da introdução de lesões que o FANCB é responsável por resolver. Com uma presença esmagadora de tais ligações cruzadas, o FANCB é inibido funcionalmente, uma vez que o mecanismo de reparação que apoia é sobrecarregado. Do mesmo modo, o etoposido e a camptotecina exacerbam a quantidade de quebras de ADN na célula. A estabilização do complexo ADN-topoisomerase II pelo etoposido e a inibição da topoisomerase I pela camptotecina conduzem a um aumento das quebras de ADN. O FANCB, fazendo parte da rede complexa que repara esses danos, é inibido funcionalmente quando a quantidade de danos no ADN excede a capacidade de reparação da via FA.

A amsacrina e o teniposido, ambos inibidores da topoisomerase II, introduzem uma elevada frequência de quebras de ADN que podem saturar a via da FA e, por sua vez, inibir a FANCB. A função prejudicada do FANCB é o resultado dos danos insuperáveis no ADN que tem de reparar. O bortezomib, embora não interaja diretamente com o ADN, perturba a proteostase, afectando o ambiente celular que é essencial para o funcionamento ótimo do FANCB. Ao perturbar o equilíbrio da renovação das proteínas, pode inibir indiretamente o papel da proteína FANCB na reparação do ADN. Os inibidores da PARP, como o veliparib, o olaparib, o talazoparib e o rucaparib, amplificam os danos no ADN, impedindo a reparação das quebras de cadeia simples. Esta escalada de danos no ADN resulta em quebras de cadeia dupla mais complexas que desafiam as capacidades de reparação da via FA. A inibição funcional do FANCB resulta da elevada procura de reparação imposta por estes inibidores da PARP, sobrecarregando assim os recursos finitos e a maquinaria de reparação da via FA.