FAM119B Inibidores

Os inibidores comuns do FAM119B incluem, entre outros, a ademetionina CAS 29908-03-0, a adenosina oxidada por periodato CAS 34240-05-6, o cloridrato de BIX01294 CAS 1392399-03-9, a chaetocina CAS 28097-03-2 e o Epz004777 CAS 1338466-77-5.

Os inibidores químicos da FAM119B operam através de uma variedade de mecanismos que interferem diretamente com a atividade enzimática da proteína, cada um deles envolvendo diferentes aspectos da sua função como metiltransferase. A S-Adenosilmetionina (SAM) é um dador de metilo essencial para a FAM119B e a sua disponibilidade é crucial para a função da FAM119B. Ao controlar os níveis de SAM ou dos seus análogos, é possível modular a atividade da FAM119B. Por exemplo, a Metiltioadenosina pode saturar o meio intracelular, o que pode levar a uma inibição de feedback dos processos de metilação, reduzindo assim a atividade do FAM119B. Da mesma forma, o dialdeído de adenosina inibe a enzima S-adenosil-homocisteína hidrolase, elevando os níveis de S-adenosil-homocisteína que compete com a SAM e actua como um potente inibidor de metiltransferases como a FAM119B. A 3-Deazaneplanocina A, outro inibidor da S-adenosil-homocisteína hidrolase, também eleva os níveis de S-adenosil-homocisteína, proporcionando um mecanismo de inibição semelhante.

A nível estrutural, inibidores como o BIX-01294 e o UNC0638, conhecidos por terem como alvo as histonas metiltransferases G9a e GLP, respetivamente, podem ligar-se aos locais activados destas enzimas devido à sua semelhança estrutural com o FAM119B. Isto sugere que também se podem ligar ao sítio ativo do FAM119B, perturbando a sua função. A chaetocina, um inibidor específico do SUV39H1, e o EPZ004777, que tem como alvo o DOT1L, podem inibir o FAM119B por uma lógica semelhante, uma vez que estas enzimas partilham motivos e domínios conservados com o FAM119B. Esta ligação pode obstruir o local ativo da FAM119B, inibindo assim a sua capacidade de metilação. O RG108 e a decitabina estão ambos envolvidos nos processos de metilação do ADN. O RG108, como inibidor não-nucleósido, pode alterar a conformação do sítio ativo, enquanto a decitabina, um análogo da citidina, pode ser incorporada no ADN e prender as metiltransferases do ADN, sugerindo um mecanismo pelo qual o FAM119B poderia ser inibido de forma semelhante. A azacitidina, que se incorpora no ARN, também apresenta um mecanismo provável de inibição das metiltransferases do ARN e, por analogia, poderia afetar o FAM119B. Além disso, a quercetina, um inibidor da quinase, pode alterar os estados de fosforilação que regulam a atividade do FAM119B, proporcionando uma via adicional de inibição funcional. Cada produto químico, através da sua interação única com o local ativo, a disponibilidade do substrato ou os domínios reguladores da FAM119B, assegura uma redução da atividade global de metilação da proteína, conseguindo uma inibição funcional.