E(z) Ativadores

Os activadores comuns da E(z) incluem, entre outros, a ademetionina CAS 29908-03-0, o Methylstat CAS 1310877-95-2, o inibidor da dinamina I, Dynasore CAS 304448-55-3, o cloridrato de BIX01294 CAS 1392399-03-9 e a partenolida CAS 20554-84-1.

Os activadores da E(z) são um grupo diversificado de compostos químicos que servem para melhorar a função de histona metiltransferase da E(z), que é um componente crítico do Complexo Repressivo de Polycomb 2 (PRC2) responsável pela tri-metilação da lisina 27 na histona H3, uma marca epigenética fundamental para o silenciamento dos genes. A S-denosilmetionina é um ativador direto, fornecendo os grupos metilo que a E(z) transfere para as histonas, enquanto o inibidor da hidrolase SAH e a 3-Deazaneplanocina A elevam os níveis deste dador de metilo nas células, aumentando assim a atividade da E(z). O Methylstat, ao inibir a remoção de grupos metilo das histonas, aumenta efetivamente a permanência da metilação mediada pela E(z). Do mesmo modo, o DZNep, ao depletar a H3K27 trimetilada, aumenta a exigência funcional da atividade da E(z) para manter estados repressivos da cromatina. BIX-01294 e Chaetocin, ao inibirem outras histona metiltransferases como G9a e SUV39H1, podem causar um aumento compensatório na atividade de E(z) para restaurar o equilíbrio epigenético.

Para aumentar ainda mais a influência da E(z), a partenolida e o dissulfiram modulam as vias transcricionais e metabólicas que podem afetar a função da E(z). A partenolida altera as redes transcricionais que podem regular positivamente os genes envolvidos no complexo PRC2, enquanto a influência do dissulfiram na aldeído desidrogenase pode afetar os níveis de acetil-CoA, favorecendo assim indiretamente a atividade de metilação da E(z) em detrimento da acetilação nas caudas das histonas. O RG108, ao inibir a metilação do ADN, pode criar uma necessidade de aumento da metilação das histonas pela E(z) como mecanismo compensatório para a repressão dos genes. O ácido anacárdico perturba o equilíbrio entre a acetilação e a metilação, aumentando potencialmente o papel da E(z) na adição de marcas repressivas. Por último, o UNC1999, embora seja um inibidor seletivo da EZH1/EZH2, poderia paradoxalmente aumentar a atividade da E(z) através de ciclos de feedback complexos no interior da célula que regem a homeostase dos estados epigenéticos. Coletivamente, estes activadores químicos, ao influenciarem a intrincada rede de regulação epigenética, asseguram a amplificação do papel da E(z) na manutenção do silenciamento dos genes em todo o genoma.