EF-CAB4A Ativadores

Os activadores comuns do EF-CAB4A incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, a ionomiacina CAS 56092-82-1, o PMA CAS 16561-29-8, o monofosfato de 8-bromoadenosina 3',5'-cíclico CAS 76939-46-3 e o 8-bromo-cGMP CAS 51116-01-9.

A EF-CAB4A utiliza várias vias celulares para modular a atividade desta proteína. A forskolina, um potente ativador da adenilato ciclase, aumenta os níveis intracelulares de AMP cíclico (cAMP), que por sua vez ativa a proteína quinase A (PKA). A PKA é conhecida por fosforilar várias proteínas e, no caso da EF-CAB4A, pode levar à ativação através da fosforilação em resíduos específicos de serina/treonina que são reconhecidos como locais de consenso da PKA. Do mesmo modo, o 8-Br-cAMP e o Dibutiril cAMP (db-cAMP) são análogos do cAMP que penetram nas membranas celulares e imitam a ação do cAMP endógeno activando a PKA, que tem então a capacidade de fosforilar e ativar o EF-CAB4A. A ionomicina funciona através de um mecanismo diferente; aumenta os níveis de cálcio intracelular actuando como um ionóforo. Concentrações elevadas de cálcio podem ativar proteínas quinases dependentes de cálcio, como a quinase dependente de calmodulina (CaMK), que pode fosforilar o EF-CAB4A se este for um substrato para esta quinase. O mesmo potencial de ativação por fosforilação é possível com o 12-miristato 13-acetato de forbol (PMA), que ativa a proteína quinase C (PKC) e pode, assim, ter como alvo o EF-CAB4A se este tiver sítios de fosforilação consensuais da PKC.

Outra via de ativação envolve o 8-Br-cGMP, um análogo permeável às células do GMP cíclico (cGMP), que pode ativar a proteína quinase G (PKG). A PKG tem então o potencial de fosforilar a EF-CAB4A se a proteína contiver sítios de consenso da PKG. Do mesmo modo, a S-Nitroso-N-acetilpenicilamina (SNAP) liberta óxido nítrico, que pode estimular a guanilil ciclase solúvel a produzir cGMP, activando subsequentemente a PKG. A insulina, através do seu recetor, desencadeia a via de sinalização da fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K)/Akt, em que a Akt quinase pode fosforilar uma vasta gama de proteínas, incluindo a EF-CAB4A, se esta for passível de fosforilação mediada pela Akt. O Fator de Crescimento Epidérmico (EGF) e o Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF) activam os receptores tirosina quinases, conduzindo a cascatas de sinalização a jusante, incluindo a ativação de quinases como a MAPK e a Akt, que também podem ter como alvo a fosforilação da EF-CAB4A. A anisomicina, embora seja principalmente um inibidor da síntese proteica, pode ativar proteínas quinases activadas pelo stress, como a JNK, que podem fosforilar a EF-CAB4A. Por último, a histamina, através da sua ação sobre os receptores acoplados à proteína G, ativa os efectores a jusante, incluindo a PKC, que, mais uma vez, pode fosforilar a EF-CAB4A se a proteína for um substrato da PKC. Cada uma destas substâncias químicas, ao modular diferentes vias de sinalização, pode convergir para a fosforilação e subsequente ativação da EF-CAB4A, realçando a complexidade dos mecanismos de sinalização celular.