DPM1 Inibidores

Os inibidores comuns de DPM1 incluem, entre outros, a tunicamicina CAS 11089-65-9, a brefeldina A CAS 20350-15-6, a suainsonina CAS 72741-87-8, a kifunensina CAS 109944-15-2 e a desoxinojirimicina CAS 19130-96-2.

Os inibidores químicos da DPM1 actuam através de vários mecanismos para perturbar a função normal desta proteína. A tunicamicina inibe diretamente a DPM1, impedindo a transferência de N-acetilglucosamina-1-fosfato para fosfato de dolichol, um passo crítico na síntese de oligossacáridos ligados ao dolichol, em que a DPM1 desempenha um papel fundamental. A brefeldina A visa indiretamente a DPM1 ao desestabilizar a estrutura do Golgi, prejudicando a síntese e o processamento de oligossacáridos em que a DPM1 está envolvida. Do mesmo modo, a ação da Swainsonina e da Kifunensina sobre a manosidase II e I, respetivamente, conduz a uma acumulação de glicoproteínas mal processadas, o que compromete a disponibilidade de substrato e, por conseguinte, a atividade da DPM1. O mesmo princípio aplica-se à desoxinojirimicina e à desoximaniojirimicina, que inibem várias glicosidases, afectando o conjunto de glicoproteínas que servem de substrato para a função enzimática da DPM1.

Mais abaixo nesta cascata, a inibição das glucosidases pela castanospermina resulta na acumulação de glicoproteínas incorretamente dobradas, o que perturba o espetro funcional do DPM1 ao afetar o processo de maturação das glicoproteínas. A capacidade do Salubrinal para inibir a desfosforilação do eIF2α influencia indiretamente a DPM1 ao reduzir a taxa de síntese proteica, o que, por sua vez, afecta a disponibilidade de substratos para a DPM1. Além disso, a endo-β-N-acetilglucosaminidase H modifica o processamento de glicoproteínas através da clivagem de oligossacáridos ligados a N, o que pode modular indiretamente a função da DPM1 alterando o processamento de substratos. Estes inibidores demonstram uma gama de abordagens para limitar a atividade da DPM1, desde o bloqueio direto da atividade enzimática até aos efeitos indirectos nos substratos da glicoproteína essenciais para o funcionamento adequado da DPM1.