DNA pol δ ss Inibidores

Os inibidores comuns da DNA pol δ ss incluem, entre outros, a 2'-desoxi-2',2'-difluorocitidina CAS 95058-81-4, a 1-β-D-Arabinofuranosilcitosina CAS 147-94-4 e a 3′-Azido-3′-desoxitimidina CAS 30516-87-1.

Os inibidores da DNA polimerase δ de cadeia simples (pol δ ss) são uma classe de compostos químicos concebidos para inibir especificamente a atividade da DNA polimerase δ durante a sua interação com o DNA de cadeia simples (ssDNA). A ADN polimerase δ é uma enzima vital para a replicação e reparação do ADN, sendo a principal responsável pela síntese da cadeia de atraso durante a replicação. Desempenha um papel crucial na garantia da exatidão e eficiência da síntese de ADN. Durante a replicação, a DNA pol δ envolve-se com modelos de ssDNA para adicionar nucleótidos, estendendo assim os fragmentos de Okazaki. Os inibidores da DNA pol δ ss visam regiões específicas envolvidas na atividade da enzima com o ssDNA, ligando-se frequentemente ao local ativo ou às regiões responsáveis pela interação com o modelo de ssDNA, bloqueando assim a sua capacidade de efetuar a adição de nucleótidos. Estes inibidores podem atuar de forma competitiva, competindo com substratos naturais, ou de forma não competitiva, ligando-se a sítios alostéricos que alteram a funcionalidade da enzima. A conceção de inibidores da DNA pol δ ss tem por objetivo assegurar a especificidade da enzima no seu modo de ligação de cadeia simples, reduzindo os efeitos potenciais noutras polimerases que possam funcionar em modos diferentes.

O desenvolvimento de inibidores da DNA pol δ ss requer uma compreensão abrangente da estrutura da enzima, especialmente das regiões envolvidas no reconhecimento e catálise do ssDNA. Estudos estruturais de alta resolução utilizando cristalografia de raios X ou microscopia crioelectrónica (cryo-EM) fornecem informações pormenorizadas sobre o local ativo e as interfaces de ligação do ssDNA da DNA pol δ, permitindo a identificação de domínios-chave e locais de interação adequados para a ligação de inibidores. As técnicas de modelização computacional, como a docagem molecular e as simulações de dinâmica molecular, são então utilizadas para prever as interações entre potenciais inibidores e o DNA pol δ, optimizando a sua afinidade e seletividade de ligação. Os inibidores são frequentemente modificados para incluir grupos funcionais que melhoram interações específicas, tais como ligações de hidrogénio com resíduos catalíticos ou contactos hidrofóbicos que estabilizam o complexo inibidor-enzima. A análise da relação estrutura-atividade (SAR) é utilizada para refinar iterativamente a estrutura química, melhorando propriedades como a solubilidade, a estabilidade e a seletividade para a ligação do ssDNA. Os inibidores de DNA pol δ ss podem variar entre pequenas moléculas orgânicas que se adaptam com precisão ao local ativo e moléculas mais complexas capazes de interagir com múltiplas regiões funcionais da enzima, assegurando a interrupção eficaz da sua atividade com modelos de ssDNA. O desenvolvimento destes inibidores combina biologia estrutural avançada, síntese química e técnicas computacionais para proporcionar uma compreensão pormenorizada do papel da DNA pol δ na síntese de cadeias atrasadas e da sua interação com o ADN de cadeia simples.