Os activadores do CREB-2 englobam um conjunto diversificado de compostos que activam o CREB-2 através de múltiplas vias celulares. A via do stress do retículo endoplasmático (ER) é um ativador-chave do CREB-2 e é visada por compostos como a tunicamicina e a tapsigargina. Estes compostos induzem o stress do RE, levando assim à ativação do CREB-2. Do mesmo modo, o Salubrinal e o MG132 também promovem o stress do ER, embora através de mecanismos diferentes; o Salubrinal inibe a desfosforilação do eIF2α e o MG132 inibe o proteasoma. Outra via que influencia a ativação do CREB-2 é a via do AMPc. A forskolina e a cafeína aumentam os níveis de cAMP, activando assim o CREB-2. A dexametasona, por outro lado, ativa o CREB-2 através do recetor de glucocorticóides.
Além disso, alguns compostos aproveitam as vias de stress celular para ativar o CREB-2. Por exemplo, o arsenito de sódio induz o stress oxidativo, enquanto a curcumina pode ativar o stress ER, levando ambos à ativação do CREB-2. Compostos como o Resveratrol e a Quercetina funcionam através da ativação da SIRT1 e da AMPK, respetivamente, para provocar a ativação do CREB-2. Além disso, a rapamicina ativa a autofagia, promovendo indiretamente a ativação do CREB-2. Este conjunto diversificado de produtos químicos ilustra como o CREB-2 é um nó central na rede de resposta ao stress celular, regulado por múltiplas vias de sinalização que podem ser moduladas por classes distintas de produtos químicos.
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