CPN reg Inibidores

Os inibidores comuns do CPN reg incluem, entre outros, Alsterpaullone CAS 237430-03-4, Thapsigargin CAS 67526-95-8, Tunicamicina CAS 11089-65-9, Eeyarestatin I CAS 412960-54-4 e Bortezomib CAS 179324-69-7.

Os inibidores químicos do CPN reg podem perturbar a sua função através de vários mecanismos, cada um visando diferentes aspectos dos processos celulares em que o CPN reg está envolvido. A alsterpaulona, ao visar as cinases dependentes da ciclina, pode inibir o CPN reg ao interferir com a regulação do ciclo celular e, consequentemente, com os requisitos de dobragem da proteína que são aumentados durante a divisão celular. A tunicamicina, por outro lado, impede a glicosilação ligada à N, levando a uma acumulação de glicoproteínas mal dobradas no retículo endoplasmático (RE). Esta acumulação cria um fardo que o CPN reg, apesar das suas capacidades acompanhantes, não consegue gerir eficazmente devido ao elevado volume e complexidade das proteínas mal dobradas.

A tapsigargina e o ácido ciclopiazónico perturbam a homeostase do cálcio no RE, inibindo a bomba Ca2+-ATPase do retículo sarco-endoplasmático (SERCA). Dado que a atividade da CPN reg é sensível aos níveis de cálcio, a perturbação causada por estes produtos químicos pode prejudicar a sua capacidade de ajudar a dobrar corretamente as proteínas. De forma semelhante, o Salubrinal e o Guanabenz aumentam o estado de fosforilação do fator 2 alfa de iniciação da tradução eucariótica (eIF2α), o que pode levar a uma resposta exagerada ao stress na célula. A sobrecarga de respostas ao stress pode sobrecarregar a capacidade funcional do CPN reg, levando à sua inibição. A eeyarestatina I interrompe a via de degradação associada ao ER (ERAD), inibindo a p97 ATPase e as enzimas deubiquitinadoras associadas. Uma vez que o CPN reg está associado à via ERAD para o processamento de proteínas mal dobradas, a inibição da Eeyarestatin I pode levar a um excesso de proteínas que requerem redobramento, sobrecarregando assim as capacidades do CPN reg. Além disso, o bortezomib e o MG-132, ambos inibidores do proteassoma, impedem a degradação das proteínas ubiquitinadas, levando à sua acumulação na célula. Esta acumulação de proteínas destinadas à degradação eleva a procura de CPN reg para assistência na dobragem de proteínas, o que pode levar à sua inibição devido ao grande volume de proteínas que necessitam de atenção. Finalmente, a Pifitrina-μ e a Geldanamicina inibem as chaperones moleculares HSP70 e HSP90, respetivamente. Entre esses acompanhantes, que trabalham em conjunto com o CPN reg para gerir a dobragem das proteínas, a sua inibição prejudica indiretamente a capacidade do CPN reg para manter a proteostase celular, ao elevar o conjunto de proteínas mal dobradas que o CPN reg ajudaria a gerir.