CGREF1 Ativadores

Os activadores comuns do CGREF1 incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o IBMX CAS 28822-58-4, a (-)-epinefrina CAS 51-43-4, a PGE2 CAS 363-24-6 e a anisomicina CAS 22862-76-6.

Os activadores químicos do CGREF1 podem ser compreendidos através dos respectivos mecanismos que influenciam a ativação da proteína. Sabe-se que a forskolina estimula diretamente a adenilil ciclase, que catalisa a conversão de ATP em cAMP. O aumento dos níveis de cAMP pode levar à ativação da proteína quinase A (PKA), que por sua vez pode fosforilar o CGREF1, levando à sua ativação. Da mesma forma, o IBMX actua inibindo as fosfodiesterases, enzimas responsáveis pela degradação do AMPc, resultando assim num aumento dos níveis de AMPc que pode aumentar a atividade da PKA e, subsequentemente, promover a fosforilação e a ativação do CGREF1. A epinefrina funciona através da ligação aos receptores adrenérgicos e também estimula a adenilil ciclase, seguindo a mesma via mediada pelo AMPc para ativar a PKA, que pode então ter como alvo o CGREF1 para ativação. A prostaglandina E2 (PGE2) interage com os receptores E-prostanóides que sinalizam através da elevação do AMPc, levando igualmente à ativação da PKA e à potencial fosforilação do CGREF1.

A partir de outras vias, a anisomicina ativa a via JNK, que pode levar à ativação de factores de transcrição e à subsequente ativação de cinases que têm a capacidade de fosforilar e ativar o CGREF1. O cálcio desempenha um papel fundamental na atividade de muitas cinases, e agentes como a ionomicina e a tapsigargina aumentam as concentrações de cálcio intracelular, o que pode ativar cinases dependentes da calmodulina. Estas cinases, através da sua atividade de fosforilação, podem ter como alvo a ativação do CGREF1. O A23187, outro ionóforo de cálcio, aumenta o cálcio intracelular e pode ativar de forma semelhante as cinases dependentes de cálcio/calmodulina, que podem fosforilar e ativar o CGREF1. A via do GMPc também é relevante, uma vez que o Zaprinast inibe as fosfodiesterases específicas do GMPc, o que leva a um aumento dos níveis de GMPc que pode ativar a PKG. A PKG, tal como a PKA, pode fosforilar o CGREF1, activando-o assim. A Cilostamida e o Rolipram, inibidores da PDE3 e da PDE4 respetivamente, conduzem a um aumento dos níveis de AMPc, com o mesmo potencial de fosforilação do CGREF1 mediada pela PKA. Por último, a Vinpocetina, que inibe a PDE1, pode elevar os níveis de AMPc ou de GMPc. Esta elevação pode ativar a PKA ou a PKG, que por sua vez podem fosforilar e ativar o CGREF1. Através destas diversas vias, os químicos seleccionados podem contribuir para a ativação do CGREF1, aumentando a atividade das cinases que fosforilam e regulam a função da proteína.