cGKI α Ativadores

Os activadores comuns de cGKIα incluem, entre outros, o inibidor de cGKIα DT-3 permeável às células, o sal de sódio do monofosfato de 8-(4-clorofeniltio)guanosina 3',5'-cíclico CAS 51239-26-0, o monofosfato de guanosina-3′,5′-cíclico, Sal de sódio de 8-(2-aminofeniltio)- CAS 144509-87-5, monofosfato de guanosina 3′,5′-cíclico, β-fenil-1,N2-eteno-8-bromo, sal de sódio CAS 144510-04-3 e GMPS de sódio Sp-8-pCPT-cíclico CAS 160385-87-5.

Os activadores químicos da cGKIα funcionam através de uma variedade de mecanismos para aumentar os níveis de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) nas células, o que, por sua vez, leva à ativação da cGKIα. A nitroglicerina e o nitroprussiato de sódio libertam óxido nítrico (NO) que, por sua vez, estimula a guanilato ciclase solúvel (sGC) a produzir cGMP, o ativador direto da cGKIα. O YC-1 aumenta a sensibilidade da sGC ao NO, amplificando assim a produção de cGMP após estimulação com NO. O BAY 41-2272 e o BAY 41-8543 aumentam a reatividade da sGC ao NO que está naturalmente presente no sistema, aumentando consequentemente os níveis de GMPc. O BAY 60-2770 diverge desta via dependente do NO ao ativar diretamente a sGC, gerando assim GMPc independentemente do NO.

Adicionalmente, a ativação da cGKIα é conseguida através da inibição da degradação do GMPc. O Vardenafil, o Sildenafil e o Tadalafil inibem a fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), uma enzima responsável pela degradação do GMPc. A inibição da PDE5 resulta numa concentração intracelular elevada de GMPc, facilitando a ativação da cGKIα. Para além destes, a ativação da cGKIα é também promovida através da ligação dos péptidos natriuréticos aos seus respectivos receptores. O peptídeo natriurético atrial (ANP) liga-se ao recetor A do peptídeo natriurético e o peptídeo natriurético do tipo C (CNP) liga-se ao recetor B do peptídeo natriurético, ambos com atividade de guanilato ciclase no seu domínio intracelular. Após a ligação, estes receptores catalisam a conversão de GTP em GMPc, o que estimula ainda mais a atividade da cGKIα. O riociguat destaca-se por sensibilizar a sGC ao NO e também por estimular diretamente a enzima, levando a um aumento da síntese de cGMP e à subsequente ativação da cGKIα. Todas estas diversas interações químicas convergem para a via comum de produção e elevação do GMPc, que é fundamental para a ativação da cGKIα.