Os activadores do CDKN2AIPNL englobam uma gama de compostos que aumentam a sua atividade através de vários mecanismos celulares e vias de sinalização. Os compostos que aumentam os níveis intracelulares de AMP cíclico, quer através da ativação direta da adenilato ciclase, quer através da estimulação dos receptores beta-adrenérgicos, levam à ativação da proteína quinase A. A quinase activada pode fosforilar o CDKN2AIPNL, aumentando assim a sua atividade. Do mesmo modo, os análogos do AMPc que são resistentes à degradação pelas fosfodiesterases celulares asseguram uma ativação prolongada da proteína quinase A, que mantém o estado de fosforilação do CDKN2AIPNL, contribuindo para a sua ativação contínua. Além disso, a inibição das fosfodiesterases resulta na acumulação de AMPc, que mantém ainda mais o estado de ativação da proteína quinase A e, por extensão, do CDKN2AIPNL.
Noutra frente, os compostos que modulam os níveis de cálcio intracelular podem ativar as cinases dependentes da calmodulina, que podem fosforilar o CDKN2AIPNL se este for abrangido pela regulação dependente do cálcio/calmodulina. A ativação da proteína quinase activada por AMP por determinados agentes também pode iniciar uma cascata de fosforilação que potencialmente inclui o CDKN2AIPNL como substrato. Além disso, os agonistas de receptores específicos podem alterar os padrões de expressão genética, conduzindo à ativação do CDKN2AIPNL através da regulação positiva de proteínas ou vias de interação que modulam a sua função. Além disso, os inibidores da histona desacetilase podem afetar a estrutura da cromatina que envolve o gene CDKN2AIPNL, aumentando potencialmente a sua transcrição e subsequente expressão proteica. Esta modulação epigenética pode resultar no aumento dos níveis de CDKN2AIPNL, o que, quando combinado com modificações pós-traducionais como a fosforilação, pode aumentar significativamente a sua atividade.
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