Cdc4 Ativadores

Os activadores Cdc4 comuns incluem, entre outros, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, MLN 4924 CAS 905579-51-3, SMER28 CAS 307538-42-7, Flavopiridol CAS 146426-40-6 e Nutlin-3 CAS 548472-68-0.

Os activadores de Cdc4 são uma classe de compostos relativamente rara devido à complexidade de aumentar a atividade de uma proteína na via ubiquitina-proteassoma. A Cdc4, também conhecida como proteína F-box, é uma parte integrante do complexo SCF, que é fundamental na marcação de proteínas específicas com ubiquitina para degradação. A principal função da Cdc4 consiste no reconhecimento e na ligação de determinadas sequências fosforiladas em substratos, o que os destina à ubiquitinação e subsequente proteólise. Os activadores da Cdc4 podem potencialmente melhorar este processo de reconhecimento ou estabilizar a interação entre a Cdc4 e as proteínas do seu substrato, aumentando assim a eficiência da ubiquitinação das proteínas. O mecanismo exato pelo qual estes activadores poderiam aumentar a atividade da Cdc4 não é claro, uma vez que poderia envolver múltiplas vias bioquímicas e interacções proteicas. No entanto, esses compostos teriam de interagir com a proteína Cdc4 ou modular os seus parceiros associados no complexo SCF sem perturbar os mecanismos reguladores normais que impedem a degradação aberrante das proteínas.

A estrutura química dos activadores da Cdc4 seria provavelmente diversa, adaptada para interagir com as interfaces específicas entre a Cdc4 e as suas proteínas de substrato ou para modular a montagem e a função do complexo SCF. Estes activadores podem assumir a forma de pequenas moléculas que se ligam a sítios alostéricos da Cdc4, alterando a sua conformação de forma a melhorar o reconhecimento ou a afinidade do substrato. Em alternativa, poderiam interagir com os componentes reguladores do complexo SCF, reforçando a atividade da E3 ligase e promovendo assim um processo de ubiquitinação mais robusto. A conceção de tais moléculas exigiria um conhecimento complexo da estrutura de Cdc4 e da dinâmica da sua interação com o complexo SCF e com os substratos-alvo. Isto implica não só a compreensão dos locais de ligação e dos resíduos de aminoácidos fundamentais envolvidos nas interacções, mas também o aspeto temporal do processo de ubiquitinação.