C9orf9 Ativadores

Os activadores comuns do C9orf9 incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, a ionomiacina, ácido livre CAS 56092-81-0, o PMA CAS 16561-29-8, o LY 294002 CAS 154447-36-6 e o PD 98059 CAS 167869-21-8.

A forskolina, através da sua capacidade de aumentar os níveis de AMPc, ativa a proteína quinase A, que pode amplificar a atividade da C9orf9 se esta funcionar numa via sensível ao AMPc. Esta elevação do AMPc é um exemplo clássico de como os segundos mensageiros celulares transduzem sinais que podem afetar a função de proteínas como a C9orf9. A ionomicina, ao alterar o equilíbrio do cálcio intracelular, exerce a sua influência sobre as proteínas dependentes do cálcio. Este aumento dos iões de cálcio poderia calibrar a atividade da C9orf9, presumindo que esta depende da sinalização do cálcio. Na mesma linha, o envolvimento do PMA com a proteína quinase C desencadeia uma cascata de fosforilação com potencial para se cruzar com a estrutura reguladora do C9orf9.

Inibidores como o LY294002 e a rapamicina, que têm como alvo a PI3K e a mTOR, respetivamente, criam ondulações no meio celular, afectando as vias de sobrevivência e de crescimento. Os seus efeitos indirectos poderiam recalibrar a atividade do C9orf9 como parte de uma resposta celular mais ampla às perturbações nestas vias. A modulação diferenciada das cinases e das suas vias proporciona um meio de influenciar o estado do C9orf9 sem interação direta. A prevenção da desfosforilação das proteínas pelo ácido ocadaico e pela calicilina A é outro mecanismo que poderia manter um ambiente de fosforilação propício à atividade do C9orf9. A fosforilação duradoura significa um estado de prontidão perpétua, que poderia traduzir-se numa atividade alterada da C9orf9. Da mesma forma, a inibição da tirosina quinase pela Genisteína tem o potencial de redirecionar as cascatas de sinalização que afectam o C9orf9, enquanto a inibição da calmodulina pela W-7 pode afetar o C9orf9 se este for sensível às vias reguladas pelo cálcio-calmodulina. O U0126 e o PD98059 fazem pender a balança da sinalização MAPK/ERK, sugerindo um possível redireccionamento da atividade do C9orf9 em resposta a estas alterações.