C9orf102 Inibidores

Os inibidores comuns da C9orf102 incluem, entre outros, o olaparib CAS 763113-22-0, o veliparib CAS 912444-00-9, o rucaparib CAS 283173-50-2, o talazoparib CAS 1207456-01-6 e o inibidor da via MRN-ATM, Mirin CAS 299953-00-7.

Os inibidores da C9orf102 têm como alvo a intrincada rede de reparação do ADN e as vias de resposta a danos em que esta proteína está envolvida. Ao impedir a função de proteínas como as polimerases de poli(ADP-ribose), os facilitadores críticos da maquinaria de reparação do ADN ficam comprometidos, levando a uma inibição indireta da atividade da C9orf102 nestas vias. Além disso, a integridade funcional do C9orf102 é posta em causa por compostos que visam outros intervenientes fundamentais no processo de reparação do ADN, como o complexo Mre11, a DNA-PK, a quinase ATM e a quinase ATR. O comprometimento coletivo destas proteínas é transmitido em cascata ao C9orf102, prejudicando a sua capacidade de participar eficazmente nos processos de reparação e replicação do ADN. Esta perturbação orquestrada não só afecta os mecanismos de reparação imediata, como também compromete a capacidade da célula para gerir os danos no ADN, reduzindo assim a presença funcional do C9orf102 nestas actividades celulares essenciais.

Além disso, a inibição das cinases do ponto de verificação, como a WEE1 e a CHK1, desestabiliza ainda mais as estruturas celulares que protegem contra a instabilidade genómica, onde o C9orf102 desempenha um papel fundamental. O enfraquecimento direcionado destas cinases resulta na anulação de pontos de verificação críticos de danos no ADN, o que afecta indiretamente a capacidade do C9orf102 para manter a fidelidade genómica durante a replicação e reparação do ADN. De forma semelhante, a inibição das fosfoinositídeo 3-quinases interrompe sinais vitais de sobrevivência celular, contribuindo para a funcionalidade reduzida do C9orf102 no seu contexto de reparação do ADN.