β3Gn-T7 Inibidores

Os inibidores comuns da β3Gn-T7 incluem, entre outros, a swainsonina CAS 72741-87-8, a castanospermina CAS 79831-76-8, a desoxinojirimicina CAS 19130-96-2, o cloridrato de desoximaniojirimicina CAS 84444-90-6 e a kifunensina CAS 109944-15-2.

Os inibidores químicos da β3Gn-T7 interrompem a sua atividade através de vários mecanismos, cada um visando diferentes aspectos da via de biossíntese das glicoproteínas. A swainsonina actua inibindo a alfa-manosidase II do Golgi, uma enzima crucial para a formação final de oligossacáridos ligados a N, que são os substratos da β3Gn-T7. Do mesmo modo, a kifunensina impede a manosidase I, impedindo o processamento de N-glicanos ricos em manose, essenciais para a função da β3Gn-T7. Ambos os inibidores conduzem a uma acumulação de estruturas de glicano mal processadas, tornando-as inadequadas para a modificação subsequente por β3Gn-T7. A 1-Deoxymannojirimycin segue um caminho paralelo ao obstruir a manosidase, essencial para a maturação das estruturas de glicano correctas necessárias à atividade da β3Gn-T7.

Outros inibidores visam as fases iniciais do processamento das glicoproteínas ou a disponibilidade dos substratos necessários. A castanospermina e a desoxinojirimicina inibem as glucosidases, responsáveis pelo corte inicial dos glicanos ligados a N, ao passo que o celgosivir, um pró-fármaco, inibe a alfa-glucosidase I, igualmente crítica para a maturação dos glicanos ligados a N. O salacinol e a nojirimicina também têm como alvo as glucosidases, assegurando que as glicoproteínas que chegam à β3Gn-T7 são inadequadamente preparadas. Ao nível do substrato, a fumonisina B1 e o miglustato prejudicam a produção de glicoesfingolípidos, os substratos lipídicos da β3Gn-T7, inibindo a ceramida sintase e a glucosilceramida sintase, respetivamente. A diminuição resultante dos níveis de glicoesfingolípidos significa que a β3Gn-T7 se depara com uma escassez de substratos para atuar. O PDMP actua de forma semelhante, reduzindo os níveis de glicoesfingolípidos através da inibição da glucosilceramida sintase. Por último, o AMP-DNM compete diretamente com o dador natural de nucleótidos de açúcar da β3Gn-T7, bloqueando eficazmente o local ativo da enzima e impedindo a transferência de moléculas de açúcar para substratos aceitadores. Cada um destes produtos químicos, ao visar diferentes pontos de interferência, assegura que a β3Gn-T7 é incapaz de realizar a sua função normal de modificar glicoproteínas e glicolípidos.