BC005561 Inibidores

Os inibidores comuns do BC005561 incluem, entre outros, a afidicolina CAS 38966-21-1, a actinomicina D CAS 50-76-0, a α-manitina CAS 23109-05-9, a camptotecina CAS 7689-03-4 e a triptolida CAS 38748-32-2.

Os inibidores químicos da subunidade 2-like do complexo THO podem interferir com a sua função de várias formas, principalmente através do impedimento de processos a montante do processamento do ARNm. A afidicolina, por exemplo, inibe as DNA polimerases alfa e delta, que são fundamentais para a replicação do ADN. Uma vez que a subunidade 2-like do complexo THO está envolvida no processamento do ARNm, a prevenção da replicação do ADN limita indiretamente a capacidade da proteína para desempenhar a sua função normal devido a uma redução da biogénese dos ARNm. Do mesmo modo, a actinomicina D liga-se firmemente ao ADN e bloqueia a progressão da ARN polimerase, interrompendo assim a síntese do ARN. Esta ação resulta numa diminuição dos substratos de ARN sobre os quais a subunidade 2 do complexo THO actuaria normalmente. A alfa-amanitina tem como alvo específico a RNA polimerase II, a enzima responsável pela síntese do ARNm, reduzindo assim a disponibilidade de moléculas de ARNm para serem processadas pela subunidade 2-like do complexo THO.

Outro conjunto de inibidores, incluindo a camptotecina, o etoposídeo e a β-lapachona, exerce os seus efeitos inibitórios visando enzimas envolvidas no processo de transcrição. A camptotecina e o etoposido inibem as topoisomerases I e II do ADN, respetivamente, o que pode resultar em danos no ADN e na cessação do alongamento da transcrição. Isto diminuiria indiretamente o papel da subunidade 2-like do complexo THO ao reduzir a transcrição de ARNm que normalmente processaria. A β-lapachona perturba a atividade da RNA polimerase II ao induzir a produção de espécies reactivas de oxigénio, o que conduz novamente a uma redução da síntese de RNA. Outros inibidores, como a triptolida e o DrB, têm como alvo a iniciação e o alongamento da transcrição. A triptolida liga-se a uma subunidade do complexo TFIIH, enquanto a DrB impede a capacidade de alongamento da RNA polimerase II. Ambas as acções resultam num menor número de moléculas de ARN nascentes para serem processadas pela subunidade 2 do complexo THO. A cordicepina, ao ser incorporada no ARN, termina prematuramente o alongamento do ARNm, reduzindo assim a produção de ARNm completos para a subunidade 2-like do complexo THO. A leptomicina B, embora não seja diretamente um inibidor da transcrição ou da replicação do ADN, impede a exportação de moléculas de ARN do núcleo através da inibição do recetor do sinal de exportação nuclear (NES), Crm1, o que poderia alterar a função normal da subunidade 2-like do complexo THO no processamento do ARNm. O flavopiridol e o ácido omnibetulínico, através da inibição das cinases dependentes da ciclina e da RNA polimerase III, respetivamente, contribuem para a redução global do panorama transcricional, influenciando assim a quantidade de substratos de ARN disponíveis para a função da subunidade 2-like do complexo THO.