ASH2L Ativadores

Os activadores ASH2L comuns incluem, entre outros, o cloridrato de BIX01294 CAS 1392399-03-9, Epz004777 CAS 1338466-77-5, RG 108 CAS 48208-26-0, Chaetocin CAS 28097-03-2 e Sinefungin CAS 58944-73-3.

Os activadores ASH2L são uma classe de compostos químicos que aumentam a atividade funcional do ASH2L através do seu papel na influência da paisagem de metilação das histonas. O ASH2L faz parte do complexo de leucemia de linhagem mista (MLL), que é responsável pela metilação da histona H3 na lisina 4 (H3K4), uma marca ativa da cromatina. Alguns compostos funcionam como inibidores de enzimas que adicionam marcas repressivas às histonas ou ao ADN, como a G9a ou as DNA metiltransferases. Por exemplo, o Bix-01294 inibe a histona metiltransferase G9a, facilitando a metilação da H3K4 pelo complexo MLL, enquanto o RG108 impede a metilação do ADN, aumentando indiretamente a atividade da ASH2L. Outros compostos visam especificamente a competição pelos locais de metilação da H3K4. O EPZ004777 e o EPZ-5676, que inibem o DOT1L, favorecem a metilação da H3K4 reduzindo a metilação da H3K79, um processo concorrente.

Compostos como o PFI-2 e o GSK126 inibem outras histonas metiltransferases como a SETD7 e a EZH2, respetivamente, reduzindo a competição pelos locais de metilação da H3K4 e aumentando a atividade funcional da ASH2L. O ácido anacárdico e a chaetocina, por outro lado, são inibidores não específicos das histonas metiltransferases, mas podem ainda assim aumentar a atividade da ASH2L, reduzindo a competição pelos locais de metilação da H3K4. Alguns activadores, como o mocetinostato e a partenolida, actuam inibindo processos que geralmente favorecem a repressão genética, como a desacetilação das histonas ou a ativação do NF-κB. Isto favorece a metilação de H3K4 em detrimento de mecanismos reguladores de genes repressivos, aumentando indiretamente a atividade do ASH2L. O traço comum entre todos estes compostos é a sua capacidade de alterar a paisagem da cromatina de uma forma que favorece a atividade funcional do ASH2L, sublinhando o seu potencial como activadores do ASH2L.