ASB-2 Inibidores

Os inibidores comuns do ASB-2 incluem, entre outros, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Bortezomib CAS 179324-69-7, Carfilzomib CAS 868540-17-4, Oprozomib CAS 935888-69-0 e Ixazomib CAS 1072833-77-2.

Os inibidores químicos do ASB-2 funcionam através da obstrução do sistema ubiquitina-proteassoma (UPS), que é essencial para a degradação das proteínas visadas pelo ASB-2. Como o ASB-2 medeia a ubiquitinação de substratos para degradação proteasomal, inibidores como o MG132, a Lactacistina e o Bortezomib impedem diretamente a atividade proteolítica do proteasoma 26S. O MG132 consegue-o através de uma inibição reversível, enquanto a Lactacistina e o Bortezomib, este último também conhecido como Velcade, se ligam irreversivelmente ao local catalítico do proteassoma, bloqueando a via de degradação necessária para a função do ASB-2. O carfilzomib, o oprozomib e o delanzomib são também inibidores do proteassoma, sendo que o carfilzomib e o delanzomib se ligam de forma selectiva e irreversível. Esta ação resulta na acumulação de proteínas ubiquitinadas, anulando assim o papel do ASB-2 no direcionamento destas proteínas para a degradação.

Inibindo ainda mais a função do ASB-2, o Ixazomib e o Marizomib, também conhecido como Salinosporamida A, são inibidores de pequenas moléculas que impedem a degradação de substratos proteicos ubiquitinados pelo proteassoma. O marizomib é particularmente potente devido à sua capacidade de atravessar a barreira hemato-encefálica, garantindo uma ampla gama de inibição. A epoxomicina, outro produto natural, perturba a atividade do proteassoma ligando-se irreversivelmente a ele, o que leva a uma acumulação de proteínas marcadas pelo ASB-2, inibindo eficazmente o papel da proteína na proteólise mediada pela ubiquitina. Por último, o ONX 0914 tem como alvo o imunoproteassoma, especificamente a subunidade LMP7, que pode inibir indiretamente o ASB-2 ao impedir a degradação de proteínas relacionadas com o sistema imunitário que o ASB-2 pode marcar para ubiquitinação. A ação colectiva destes inibidores do proteassoma resulta num bloqueio funcional da capacidade do ASB-2 para facilitar a degradação das suas proteínas alvo, impedindo assim a função global da proteína no UPS.