ARNO Inibidores

Os inibidores comuns da ARNO incluem, entre outros, o SecinH3 CAS 853625-60-2, a Brefeldina A CAS 20350-15-6, o Exo2 CAS 304684-77-3, o EHT 1864 CAS 754240-09-0 e o ML 141 CAS 71203-35-5.

Os inibidores químicos da ARNO visam vários aspectos da sua atividade funcional, sobretudo a sua interação com as ARF GTPases. A SecinH3, por exemplo, impede diretamente a capacidade da ARNO para ativar as ARF GTPases, obstruindo a sua interação. Esta perturbação é crucial, uma vez que o ARNO funciona como um fator de troca de nucleótidos de guanina (GEF), catalisando a troca de GDP por GTP nas proteínas ARF, um passo essencial para a sua ativação. A brefeldina A, embora não seja um inibidor direto da ARNO, reduz eficazmente a ativação da ARF6 mediada pela ARNO, impedindo a troca GDP-GTP nas proteínas ARF. O composto Exo2 também perturba a função da ARNO ao visar o processo de ativação ARF-GEF, especificamente no aparelho de Golgi, onde se sabe que a ARNO opera, obstruindo assim as vias de sinalização a jusante que dependem da atividade GEF da ARNO.

Além disso, o ZCL278 concentra-se no domínio Sec7 da ARNO, um domínio fundamental para a atividade de troca de GTP, diminuindo assim a capacidade da ARNO para ativar as proteínas ARF. Simultaneamente, o LG100754, embora seja reconhecido principalmente como um antagonista do recetor X retinoide (RXR), pode alterar as vias de sinalização que podem estar tangencialmente ligadas às vias de sinalização do ARNO. O EHT 1864 e o NSC23766, embora não sejam inibidores directos da ARNO, inibem a Rac1 e as suas interacções com GEFs, o que afecta indiretamente as vias associadas à ARNO que dependem da Rac1 para a propagação do sinal. Do mesmo modo, o ML141 e o CASIN têm como alvo a Cdc42, outra GTPase que, quando inibida, pode atenuar a sinalização mediada pela ARNO devido ao envolvimento da Cdc42 na organização do citoesqueleto de actina, onde a ARNO pode participar. Por último, o PD168393 e o GW5074, embora conhecidos por inibirem a tirosina quinase EGFR e a quinase c-Raf, respetivamente, podem diminuir indiretamente a ativação de vias a jusante que envolvem a ARNO, uma vez que estas quinases são reguladores a montante em cascatas de sinalização que podem envolver a atividade GEF da ARNO. Através destes vários mecanismos, cada substância química inibe a atividade funcional da ARNO, impedindo assim o seu papel nos processos de sinalização celular.