Os activadores da ACMSD funcionam principalmente através da modulação de vias que afectam a via de biossíntese de NAD. Substâncias químicas como o AICAR e a Metformina activam a AMPK, um sensor do estado energético celular, influenciando assim a atividade da ACMSD através da regulação positiva das vias metabólicas envolvidas na síntese de NAD. Do mesmo modo, compostos como o NAD+ e a quercetina podem exercer influência através das relações substrato-produto e da disponibilidade de substratos, respetivamente. Estes produtos químicos podem essencialmente aumentar a ativação da ACMSD através do aumento do fluxo global de intermediários na via em que a ACMSD funciona.
Além disso, existem activadores como o resveratrol e a cafeína que funcionam através de mecanismos diferentes. A ativação do SIRT1 pelo Resveratrol aumenta o consumo de NAD+, criando um cenário para um fluxo elevado da via. A cafeína, por outro lado, afecta os níveis de cAMP que, por sua vez, podem afetar as enzimas metabólicas, incluindo as da via de síntese de NAD. Outros cofactores, como o zinco e o selénio, oferecem otimização enzimática, que é um método distinto de ativação indireta. O foco aqui é principalmente o aumento da disponibilidade do substrato, a otimização da interação do cofator ou a influência nas enzimas a montante para garantir a ativação da ACMSD.
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