9030025P20Rik Ativadores

Os activadores comuns do 9030025P20Rik incluem, entre outros, a clorpromazina CAS 50-53-3, a tapsigargina CAS 67526-95-8, a tunicamicina CAS 11089-65-9, o MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6 e a brefeldina A CAS 20350-15-6.

Os activadores químicos da ER membrane-associated RNA degradation like 2 (ERmardl2) estão envolvidos em vários mecanismos celulares para iniciar a sua atividade funcional. A benzilamina, através do seu papel como substrato para reacções de transaminação, leva à produção de aldeídos que podem alterar o estado redox dentro da célula. Esta alteração é um sinal que pode ativar o ERmardl2, uma vez que a proteína responde a alterações no ambiente celular. Do mesmo modo, a interação da clorpromazina com as membranas celulares pode provocar alterações que activam as vias de degradação associadas ao ER, nas quais a ERmardl2 é um componente crítico. Esta interação sublinha a capacidade de as pequenas moléculas influenciarem a dinâmica das membranas e a função das proteínas no interior do RE. Outros activadores químicos funcionam através de mecanismos diferentes para envolver o ERmardl2. A tapsigargina, por exemplo, aumenta os níveis de cálcio citosólico através da inibição da ATPase de cálcio do RE. A desregulação do cálcio resultante leva à ativação de cascatas de sinalização dependentes do cálcio associadas às respostas ao stress do RE, que incluem a ativação funcional do ERmardl2. A tunicamicina desencadeia o stress do RE ao bloquear a glicosilação ligada à N, um processo celular crítico, activando assim a resposta às proteínas não dobradas (UPR). O ERmardl2 funciona no âmbito da UPR, respondendo à acumulação de proteínas mal dobradas no ER. O inibidor do proteassoma MG132 também leva a um aumento da carga proteica no RE, activando as vias de stress do RE que recorrem ao ERmardl2 para atenuar os efeitos da má formação das proteínas. A brefeldina A interrompe o transporte do ER para o Golgi, gerando stress do ER e activando as vias UPR, que envolvem o ERmardl2 na gestão das cargas de proteínas mal dobradas.

Compostos como o beta-mercaptoetanol e o ditiotreitol exercem os seus efeitos perturbando as ligações de dissulfureto nas proteínas, provocando a dobragem incorrecta e desencadeando a ativação da UPR, em que o ERmardl2 desempenha um papel na gestão destas proteínas aberrantes. As espécies reactivas de oxigénio, como o H2O2, induzem o stress oxidativo, que pode levar à deformação de proteínas no ER e ativar a UPR, envolvendo consequentemente o ERmardl2 na degradação destas proteínas. Do mesmo modo, o arsenito e o cloreto de cádmio induzem stress proteotóxico através de vias diferentes, mas ambos resultam em stress do ER e na ativação da UPR, levando à ativação do ERmardl2 para ajudar a eliminar as proteínas mal dobradas. Por último, a auranofina inibe a tioredoxina redutase, causando stress oxidativo e acumulação de proteínas mal dobradas no ER, o que ativa as vias UPR que sinalizam o envolvimento do ERmardl2. Cada um destes químicos, através de mecanismos distintos, sublinha a capacidade de pequenas moléculas influenciarem o estado funcional do ERmardl2 e o seu papel na manutenção da proteostase no ER.