PPC Synthetase 억제제

일반적인 PPC 합성효소 억제제에는 메토트렉세이트 CAS 59-05-2, 아미노프테린 CAS 54-62-6, 페메트렉세드 디소디움 CAS 150399-23-8, 플루오로우라실 CAS 51-21-8 및 6-메르캅토퓨린 CAS 50-44-2가 포함되지만 이에 국한되지 않습니다.

포스포리보실 파이로인산 합성효소(PPCS)의 화학적 억제제는 주로 효소의 기능에 필요한 기질의 가용성에 영향을 미치는 등 다양한 생화학적 메커니즘을 통해 억제 효과를 발휘할 수 있습니다. 메토트렉세이트와 아미놉테린은 엽산 유사체로서 테트라하이드로폴레이트 풀을 유지하는 데 중추적인 효소인 디하이드로폴레이트 환원효소(DHFR)를 방해합니다. 이 풀은 PPCS의 기질 역할을 하는 퓨린 뉴클레오타이드의 합성에 매우 중요합니다. 결과적으로 기질 부족으로 인해 PPCS의 활성이 감소합니다. 마찬가지로 페메트렉세드는 DHFR을 포함한 여러 엽산 의존성 효소를 억제하여 작용하며, 이는 퓨린 뉴클레오티드의 감소로 이어져 PPCS 활성에 간접적으로 영향을 미칩니다.

퓨린 유사체인 6-메르캅토퓨린과 그 전구 약물인 아자티오프린은 대사 활성화 후 핵산에 통합되어 피드백 억제를 통해 퓨린 합성을 방해합니다. 이러한 중단으로 인해 PPCS의 기질인 퓨린 뉴클레오타이드 풀이 감소하여 그 활성이 감소합니다. 마이코페놀레이트 모페틸과 리바비린은 모두 구아닌 뉴클레오타이드 합성에 관여하는 효소인 이노신 모노포스페이트 탈수소효소(IMPDH)를 표적으로 합니다. 이러한 약물은 IMPDH를 억제함으로써 구아닌 뉴클레오티드를 고갈시켜 PPCS의 기질 가용성을 제한하여 그 기능을 약화시킵니다. 하이드록시우레아는 리보뉴클레오티드 환원효소를 표적으로 삼아 다른 접근 방식을 취하여 PPCS의 기질인 데옥시리보뉴클레오티드 풀을 감소시켜 효소의 간접적인 억제를 유도합니다. 마지막으로 클로파라빈과 플루다라빈과 같은 뉴클레오시드 유사체는 인산화되어 DNA 중합 효소와 리보뉴클레오티드 환원효소를 억제하는 활성 형태로 변하여 데옥시리보뉴클레오티드 풀을 감소시킵니다. 마찬가지로 클라드리빈은 인산화되어 DNA에 통합되어 뉴클레오타이드 기질 가용성을 감소시킴으로써 PPCS를 억제할 수 있습니다. 이러한 모든 약제는 각기 다른 생화학적 경로를 통해 효소 활성에 필요한 뉴클레오티드 기질 풀을 감소시켜 PPCS의 기능을 억제한다는 공통된 결과로 수렴합니다.