ZIP5の化学的活性化因子には、タンパク質の輸送機構の基質となることで機能活性化に重要な役割を果たす様々な二価陽イオンが含まれる。例えば亜鉛はZIP5の主要な活性化因子であり、このタンパク質は亜鉛イオンの細胞内輸送に関与しているからである。亜鉛が存在すると、亜鉛はZIP5に結合し、その後細胞膜を横切って輸送され、タンパク質の輸送活性の増加につながる。亜鉛の輸送はZIP5の生物学的役割の基本的側面であるため、亜鉛イオンとのこの直接的な相互作用は、ZIP5がどのように機能的に活性化されるかの明確な例である。
マンガン、硫酸鉄(II)、塩化カドミウム、塩化コバルト(II)、硫酸銅(II)、硫酸ニッケル(II)、酢酸鉛(II)、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ビスマス(III)、硝酸銀も同様のメカニズムでZIP5を活性化することができる。これらの金属はそれぞれZIP5と結合することができ、細胞膜を横切ってこれらのイオンをシャトル輸送するため、タンパク質の輸送活性の増加につながる可能性がある。例えば、マンガンと鉄は、結合するとZIP5の輸送機能を刺激する基質であり、それによってタンパク質が活性化される。同様に、亜鉛と構造的に似ているカドミウムとコバルトもZIP5によって輸送され、その結果活性化される。カルシウムとマグネシウムは必須二価陽イオンとしてZIP5と結合し、その輸送活性を活性化するが、これはこのタンパク質が金属イオンに対して幅広い選択性を持つことを示している。ビスマスと銀は典型的な生理的基質ではないが、ZIP5と相互作用することができ、ZIP5が細胞内への移動を促進するため、輸送機能の活性化につながる可能性がある。これらの化学物質はそれぞれ、ZIP5を介した輸送に関与することで、細胞内の金属イオンの恒常性の調節という、タンパク質の主要な生物学的機能を活性化する。
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