ZDHHC24阻害剤

一般的なZDHHC24阻害剤には、NSC 625987 CAS 141992-47-4、2-ブロモヘキサデカン酸 CAS 18263-25-7 、セルレニン（合成）CAS 17397-89-6、ツニカマイシンCAS 11089-65-9、PF-429242 CAS 947303-87-9。

ZDHHC24の化学的阻害剤は、様々な生化学的メカニズムによって阻害効果を発揮する。NSC625987とパルモスタチンBはパルミトイル化サイクルを標的とする。NSC625987はパルミトイル化タンパク質のチオエステル結合の切断を阻害することにより、ZDHHC24が修飾できる基質を制限する。同様に、パルモスタチンBは脱パルミトイル化を阻害し、パルミトイル化タンパク質の蓄積をもたらし、その基質プールを飽和させることによってZDHHC24に影響を与える。もう一つの阻害剤である2-ブロモパルミテートは、ZDHHC24の活性部位内のシステイン残基を修飾するアルキル化剤として作用し、酵素活性を直接阻害する。セルレニンの役割はもっと上流にあり、脂肪酸合成酵素を阻害することで、ZDHHC24のパルミトイル基転移酵素活性に必要な基質であるパルミチン酸のような遊離脂肪酸の産生を減少させる。ツニカマイシンは、ZDHHC24の活性に必要な翻訳後修飾であるN-結合型グリコシル化を阻害することにより、ZDHHC24のフォールディングと膜局在性を破壊する。

代謝阻害のテーマを続けると、PF-429242はS1Pプロテアーゼを阻害し、それによってSREBPのプロセシングを阻害し、続いて脂質の生合成を阻害する。ML348とML349はそれぞれAPT1とAPT2を選択的に阻害する。APT1とAPT2はタンパク質の脱パルミトイル化に関与するチオエステラーゼであり、これらの阻害は競合の増加によりZDHHC24の基質利用能を低下させる可能性がある。脂質環境の変化は共通のテーマであり、フモニシンB1はセラミド合成酵素を阻害し、スフィンゴ脂質代謝とZDHHC24が働く膜微小環境に影響を与える。ティピファルニブはファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、ZDHHC24がパルミトイル化するタンパク質の局在や利用可能性を変化させる可能性がある。インドメタシンはアラキドン酸の代謝に影響を与え、脂質環境を変化させ、おそらくZDHHC24の活性に影響を与える。最後に、ペルヘキシリンはカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ-1を阻害するため、ZDHHC24の直接基質であるパルミトイル-CoA量が減少し、その機能が阻害される可能性がある。