Wnt-16 アクチベーター

一般的なWnt-16活性化剤としては、リチウムCAS 7439-93-2、SB-216763 CAS 280744-09-4、GSK-3阻害剤IX CAS 667463-62-9、GSK-3阻害剤XVI CAS 252917-06-9、SKL2001 CAS 909089-13-0が挙げられるが、これらに限定されない。

Wntシグナル伝達の文脈では、Wnt-16の活性化は、経路内の他の構成要素を操作することによって間接的に達成することができる。塩化リチウム、BIO、SB-216763などの化合物は、β-カテニン破壊複合体の重要な構成要素であるGSK-3βの阻害剤として機能する。GSK-3βを阻害することで、これらの化合物はWnt経路の鍵となるβ-カテニンの分解を阻害する。β-カテニンは細胞質に蓄積すると核に移行し、そこでTCF/LEF転写因子と相互作用してWnt標的遺伝子の転写を開始する。したがって、これらの阻害剤は、Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路におけるWnt-16の下流エフェクターであるβ-カテニンの安定性を促進することにより、間接的にWnt-16活性を増強することができる。SKL2001やインドメタシンなどの化合物も、β-カテニンの蓄積を直接的あるいは間接的に促進することによって、Wnt-16活性を高めることができる。SKL2001はβ-カテニンに直接結合し、Axinとの相互作用を破壊することにより、β-カテニンの分解を阻害し、Wntシグナル伝達を促進する。一方、非ステロイド性抗炎症薬であるインドメタシンは、Wnt/β-カテニン経路を活性化し、Wnt-16活性を増強することがわかっている。

XAV939やIWR-1-endoのような他の化合物は、β-カテニン破壊複合体の構成要素であるAxinを安定化させ、β-カテニンの分解を増加させることによってその効果を発揮する。これらの作用は、最初はWnt応答を阻害するが、Wnt-16の発現と活性の代償的増加を引き起こし、間接的にその機能を高める。同様に、LGK-974はWntタンパク質の分泌に関与する酵素であるPorcupineを阻害し、これもまたWnt-16活性の代償的な上昇を引き起こす可能性がある。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であるバルプロ酸は、Wnt標的遺伝子の転写を亢進し、Wnt-16活性の亢進につながることが見出されている。フラボノイドの一種であるケルセチンもまた、GSK-3βを阻害する能力によってWnt-16活性を増強し、Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路の活性化につながる。最後に、駆虫薬であるニクロサミドは、破壊複合体のレベルでWnt/β-カテニンシグナル伝達経路を阻害し、β-カテニンの分解を阻害することによってWnt-16活性の増強につながることがわかっている。