WIPI-4阻害剤

一般的なWIPI-4阻害剤としては、Wortmannin CAS 19545-26-7、オートファジー阻害剤である3-MA CAS 5142-23-4、LY 294002 CAS 154447-36-6、Sputin-1 CAS 1262888-28-7、SAR405 CAS 1523406-39-4などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

WIPI-4の化学的阻害剤は様々なメカニズムで作用し、オートファゴソーム形成に重要な役割を果たすWIPI-4の機能に影響を与えながら、様々な段階でオートファジー過程を阻害する。Wortmannin、3-Methyladenine、LY294002、SAR405は、オートファジーの開始に必須なホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）を直接阻害する。PI3Kを阻害すると、WIPI-4をオートファゴソーム形成部位にリクルートするリン脂質であるPI3Pの形成が阻害される。WIPI-4のリクルート機能と局在化機能がなければ、オートファゴソームの開始と核形成が損なわれる。同様に、スパウチン-1はクラスIII PI3K複合体の分解を促進することによってオートファジーを破壊し、WIPI-4の活性化をさらに妨げる。

バフィロマイシンA1、コンカナマイシンA、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、Lys05などの二次阻害剤は、オートファジーの後期段階、特にオートファゴソームの成熟とリソソームとの融合を阻害することにより、WIPI-4の機能に影響を与える。バフィロマイシンA1とコンカナマイシンAは、オートファゴソームの酸性化に関与するV-ATPaseを阻害する。このV-ATPaseは、オートファゴソームの内容物の分解に重要なステップであり、WIPI-4が関与するリサイクリングプロセスに必要である。クロロキンやヒドロキシクロロキンは、オートファゴソームとリソソームの融合を阻害し、未消化のオートファゴソーム液胞の蓄積をもたらし、オートファジー・サイクルの完了を妨げて間接的にWIPI-4を阻害する。クロロキンのより強力な誘導体であるLys05もまた、オートファゴソームとリソソームの融合を阻害し、クロロキンやヒドロキシクロロキンと同様の結果をもたらす。最後に、トーリン1とMHY1485はオートファジーのバランスを調節することによってWIPI-4に影響を与える。mTOR阻害剤であるTorin 1はオートファジーを誘導し、過剰なオートファゴソーム形成につながる可能性があり、一方、mTOR活性化剤であるMHY1485はオートファゴソームの正常なサイクルとターンオーバーを乱す。これらの撹乱はいずれも、細胞内のオートファジーのフラックスに合わせて細かく調整されているWIPI-4の機能的活性を乱す可能性がある。