USP41阻害剤

一般的な USP41 阻害剤には、トリコスタチン A CAS 58880-19-6、クロロキン CAS 54-05-7、MG-132 [Z-Leu-Leu -Leu-CHO] CAS 133407-82-6、ボルテゾミブ CAS 179324-69-7、および Eeyarestatin I CAS 412960-54-4。

USP41の化学的阻害剤は、細胞内プロセスにおけるUSP41の機能に影響を与える様々なメカニズムを用いている。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤として知られるトリコスタチンAは、ヒストンのアセチル化を増加させ、クロマチン構造の変化を引き起こす。これらの変化はDNAのアクセシビリティに下流の影響を及ぼし、クロマチンやその基質タンパク質との相互作用を変化させることによって、USP41の活性を阻害する可能性がある。クロロキンはリソソームのpHを上昇させることにより、オートファジーなどの分解経路を阻害する。これらの経路が阻害されると、USP41のターンオーバーやリサイクルに影響を与え、最終的に機能阻害につながる可能性がある。MG132とボルテゾミブは、ポリユビキチン化タンパク質の蓄積を引き起こすプロテアソーム阻害剤である。このユビキチン-プロテアソーム系の飽和は、USP41の脱ユビキチン化活性に必須である基質との結合とその処理能力を妨げる可能性がある。

エヤレスタチンIのような他の化合物は、p97 ATPaseを阻害することによって小胞体関連分解経路を妨害し、USP41の機能に影響を及ぼす可能性のある小胞体内のミスフォールドタンパク質の蓄積を引き起こす。ラクタシスチンとエポキソミシンは、どちらもプロテアソーム阻害剤であるが、ユビキチン化タンパク質の蓄積をもたらす。この蓄積はUSP41と競合したり飽和したりして、その有効性を低下させる。フルベストラントは、プロテアソーム分解のためにエストロゲン受容体を標的とすることで、プロテアソームを占有し、USP41の基質へのアクセスを制限することにより、間接的にUSP41を阻害することができる。ウィザフェリンAはプロテアソーム活性に結合して阻害し、通常脱ユビキチン化のためにUSP41を必要とするタンパク質の蓄積を引き起こす可能性がある。金属イオンキレート剤であるO-フェナントロリンは、直接USP41を阻害するわけではないが、間接的にUSP41の活性に影響を与える様々な金属依存性酵素や細胞経路に影響を与える可能性がある。最後に、MLN4924とギンコライドは、それぞれNEDD8活性化酵素とSUMO活性化酵素を阻害することによって上流に作用し、USP41の機能的役割に影響を与えうるユビキチン鎖のターンオーバーとSUMO化のプロセスに影響を与える。