U11阻害剤

一般的なU11阻害剤としては、Pladienolide B CAS 445493-23-2、LGK 974 CAS 1243244-14-5、Spliceostatin A CAS 391611-36-2、Isoginkgetin CAS 548-19-6、Tunicamycin CAS 11089-65-9などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

U11阻害剤は、プレメッセンジャーRNA（プレmRNA）分子のサブセットのスプライシングに関与するメジャー・スプライセオソームと対をなす、あまり知られていないマイナー・スプライセオソームのU11成分と相互作用する一群の化合物である。U11 snRNPを含むマイナー・スプライソソームは、マイナークラスのイントロンの認識と除去を担っている。これらのイントロンは、一般的にメジャー・スプライソソームが標的とするメジャークラスのイントロンに比べ、一般的ではない。U11阻害剤は、U11 snRNPまたは関連因子に選択的に結合するように設計されており、それによってその正常な機能を阻害する。この結合により、阻害剤はマイナー・スプライソソームの基質であるプレmRNAのスプライシング過程に影響を与えることができる。U11阻害剤の化学的性質は、有機低分子から大きな生体高分子まで多岐にわたるが、標的特異性という点では共通している。

U11阻害剤の探索と改良には、マイナー・スプライソソームの生化学と構造の高度な理解が必要である。U11 snRNPは、多数のタンパク質と特異的なU11 small nuclear RNA (snRNA)からなる複雑な実体であり、これらが一緒になってプレmRNA上のマイナークラスのスプライス部位を認識し、結合することができる構造を形成している。阻害剤は、メジャー・スプライソソームに影響を与えない形でこの複合体と相互作用するように設計されなければならず、高度な選択性が要求される。この設計プロセスは一般に、U11 snRNA自体あるいは関連タンパク質のいずれかに存在する可能性のある結合部位を同定することから始まる。X線結晶構造解析、核磁気共鳴(NMR)分光法、クライオ電子顕微鏡法などの高度な技術を用いてU11 snRNPの三次元構造を解明し、阻害剤の化学合成の指針となる知見を得ることができる。その後のin vitroおよびin vivoの研究により、これらの化合物がスプライシング過程におけるU11 snRNPの役割を阻害する結合効率、特異性、正確なメカニズムを明らかにすることを目指す。