TRIM65阻害剤

一般的なTRIM65阻害剤には、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、ラクタシスチン CAS 133343-3 4-7、エポキシコニン CAS 134381-21-8、ボルテゾミブ CAS 179324-69-7、および MLN 4924 CAS 905579-51-3。

TRIM65の化学的阻害剤は、タンパク質分解の中心であるユビキチン・プロテアソーム系を阻害することにより、タンパク質の活性を調節することができる。MG132、Lactacystin、Epoxomicin、Bortezomib、Oprozomib、Carfilzomib、Marizomib、Withaferin Aなどの化合物はすべてプロテアソームの機能を標的とする。これらの阻害剤は、プロテアソームに結合し、プロテアソームのタンパク質分解機能を停止させることで機能する。TRIM65はE3ユビキチンリガーゼとして機能し、タンパク質を分解するための目印をつけるので、プロテアソームが阻害されると、TRIM65がユビキチンタグをつけたタンパク質が蓄積することになる。この蓄積は、ユビキチンタンパク質がプロテアソームによって分解されなくなったために起こる。例えば、MG132はプロテアソームの触媒部位に可逆的に結合することでこれを行うが、ラクタシスチンは不可逆的な結合を形成し、どちらもTRIM65の活性に関して同様の結果をもたらす。

一方、MLN4924はNEDD8活性化酵素を阻害することで、異なるアプローチをとっている。TRIM65の活性は、E3ユビキチンリガーゼの機能にとって重要なネディル化プロセスに依存しているため、MLN4924の作用は、TRIM65がその基質にユビキチン分子を結合させるのを阻害する。これはユビキチン化プロセスを直接的に破壊する。対照的に、クロロキンやコンカナマイシンAは、別の分解経路-リソソーム-に介入する。クロロキンはリソソーム内のpHを上昇させ、TRIM65がこの経路で破壊の標的とするタンパク質の分解を阻害することができる。同様に、V-ATPaseの特異的阻害剤であるコンカナマイシンAは、タンパク質の分解活性に不可欠なリソソームの酸性化を止める。TRIM65は主にプロテアソーム分解と関連しているが、リソソーム経路との相互作用も重要である。