TGH-2阻害剤

一般的なTGH-2阻害剤としては、リパーゼ阻害剤であるTHL CAS 96829-58-2、MAFP CAS 188404-10-6、JZL184 CAS 1101854-58-3が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

TGH-2の化学的阻害剤は様々なメカニズムで作用し、タンパク質の酵素機能を阻害する。よく知られたリパーゼ阻害剤であるオルリスタットは、TGH-2の活性部位にあるセリン残基に直接結合し、酵素による食餌性脂肪の加水分解を阻害する。この相互作用の特徴は、オルリスタットとセリンとの間に共有結合が形成され、TGH-2がその天然の基質と相互作用できなくなることである。同様に、エベラクトンAとエベラクトンBは同じ活性部位のセリン残基を標的とするが、これらの阻害剤は不可逆的な修飾によって阻害を達成し、TGH-2のエステラーゼ活性を持続的に阻害する。メチルアラキドニルフルオロホスホネートもまた、活性セリン残基を共有結合で修飾することにより、酵素活性を失わせるという阻害戦略を共有している。

別の化合物であるパルモスタチンBは、酵素の基質ポケットを占有するという少し異なった方法でTGH-2を阻害する。この占有は、天然の脂質基質が活性部位にアクセスするのを妨げるので、TGH-2が触媒する通常の脂質加水分解プロセスを阻害する。JZL184は主にモノアシルグリセロールリパーゼの阻害剤であるが、同様の方法で活性部位に結合することにより、TGH-2にも阻害効果を拡大することができ、基質の結合とそれに続く脂質の分解を妨げる。同じ原理がURB602とWWL70にも当てはまり、どちらもセリンヒドロラーゼファミリーの酵素を活性部位占有によって阻害することが知られている。PF-04457845は脂肪酸アミドヒドロラーゼに対して高い選択性を示すが、活性部位での基質プロセッシングの阻止を伴う同様のメカニズムでTGH-2を阻害することができる。セリンヒドロラーゼのもう一つの不可逆的阻害剤であるKT182は、重要なセリン残基を修飾することによってTGH-2を確実に阻害し、酵素の活性を持続的に抑制する。オルリスタットの別名であるSA-47とTHL（テトラヒドロリップスタチン）は、TGH-2の活性部位に結合してリパーゼ活性を停止させることにより、この阻害様式をさらに例証している。