Rad51B アクチベーター

一般的なRad51B活性化剤としては、ベリパリブCAS 912444-00-9、オラパリブCAS 763113-22-0、エトポシド（VP-16）CAS 33419-42-0、マイトマイシンC CAS 50-07-7、カンプトテシンCAS 7689-03-4が挙げられるが、これらに限定されない。

Rad51B活性化剤は、Rad51Bと直接相互作用はしないものの、Rad51Bの役割が重要である細胞経路を誘導することにより、その機能的活性を増強する多様な化合物から構成されている。ルカパリブ、ベリパリブ、オラパリブ、BMN673（タラゾパリブ）、そして実験的化合物であるピパリブはすべて、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼファミリーの酵素を阻害する薬物の一種であるPARP阻害剤として機能する。PARPが阻害されると、一本鎖DNA切断が蓄積し、相同組換えを介したRad51Bによる修復の基質となる。このようなDNA損傷負荷の増加は、ゲノムの安定性を維持するために間接的にRad51B活性の亢進を必要とする。同様に、トラベクテジン、エトポシド、マイトマイシンC、シスプラチン、カンプトテシン、ブレオマイシン、MMS（メチルメタンスルホネート）などのDNA損傷剤はすべて、相同組換え修復経路の需要を増大させる。これらの薬剤は、架橋、二本鎖切断、付加体など様々なタイプのDNA損傷を誘発するが、Rad51Bはこれを正確に修復し、細胞の生存と遺伝物質の完全性を維持するのに役立っている。

これらの活性化剤の作用機序は、Rad51Bが処理しなければならないDNA病変の数を増やすか、あるいは代替修復経路を阻害することによってRad51Bの機能を高め、細胞がRad51Bにより依存するように仕向けることにある。例えば、トラベクテジンはDNAの小溝に結合してDNAらせんを曲げ、Rad51Bが修復できる二本鎖切断を引き起こすと考えられている。エトポシドとカンプトテシンはトポイソメラーゼを標的とし、DNA切断を引き起こし、それがRad51Bによる修復の基質となる。アルキル化剤であるマイトマイシンCとシスプラチンは、DNAに鎖内および鎖間の架橋を形成し、その修復には特に相同組換えが必要であり、これらの化合物に対する細胞の抵抗性におけるRad51Bの役割を強調している。ブレオマイシンはDNAの両鎖に切断を引き起こし、Rad51Bが介在する経路によって優先的に修復される複雑な損傷を作り出す。最後に、MMSはDNA塩基のメチル化を引き起こし、ミスマッチや病変を引き起こすが、これはRad51Bが関与するエラーフリー修復機構によって最もよく修復される。これらの化学物質を総合すると、Rad51Bの活性が高まるような細胞環境を作り出し、遺伝毒性ストレスを背景にゲノムの安定性を維持するRad51Bの機能を間接的に高めることになる。