PPC Synthetase阻害剤

一般的なPPC合成酵素阻害剤としては、メトトレキサートCAS 59-05-2、アミノプテリンCAS 54-62-6、ペメトレキセド二ナトリウムCAS 150399-23-8、フルオロウラシルCAS 51-21-8、6-メルカプトプリンCAS 50-44-2が挙げられるが、これらに限定されない。

ホスホリボシルピロリン酸合成酵素（PPCS）の化学的阻害剤は、主に酵素の機能に必要な基質の利用可能性に影響を与えることによって、様々な生化学的メカニズムで阻害効果を発揮する。葉酸アナログであるメトトレキサートとアミノプテリンは、ジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）を阻害する。DHFRは、テトラヒドロ葉酸のプールを維持するために極めて重要な酵素である。このプールは、PPCSの基質となるプリンヌクレオチドの合成に不可欠である。その結果、基質不足によりPPCSの活性が低下する。同様に、ペメトレキセドはDHFRを含むいくつかの葉酸依存性酵素を阻害することによって作用し、プリンヌクレオチドの減少をもたらし、間接的にPPCSの活性に影響を与える。

プリンアナログを続けると、6-メルカプトプリンとそのプロドラッグであるアザチオプリンは代謝活性化後、核酸に取り込まれ、フィードバック阻害を介してプリン合成を阻害する。この阻害により、PPCSの基質であるプリンヌクレオチドのプールが減少し、活性が低下する。ミコフェノール酸モフェチルとリバビリンはともに、グアニンヌクレオチドの合成に関与する酵素であるイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（IMPDH）を標的とする。IMPDHを阻害することにより、これらの薬剤はグアニンヌクレオチドを枯渇させ、PPCSが利用できる基質を制限し、それによってその機能を低下させる。ヒドロキシ尿素はリボヌクレオチド還元酵素を標的とすることで、PPCSの基質でもあるデオキシリボヌクレオチドのプールを減少させ、酵素を間接的に阻害する。最後に、クロファラビンやフルダラビンなどのヌクレオシドアナログは、DNAポリメラーゼとリボヌクレオチド還元酵素を阻害する活性型にリン酸化され、デオキシリボヌクレオチドプールの減少を引き起こす。同様に、クラドリビンもリン酸化されてDNAに取り込まれ、ヌクレオチド基質の利用性を低下させることによってPPCSを阻害する可能性がある。これらの薬剤は、それぞれ異なる生化学的経路を経て、PPCSの酵素活性に必要なヌクレオチド基質のプールを減少させることによる機能阻害という共通の結果に収束する。