PGP阻害剤

一般的なAPC5阻害剤には、MLN 4924 CAS 905579-51-3、tert-Amyl methyl ether CAS 994-05-8、MG-132 [Z-Leu-Leu u-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、ボルテゾミブ CAS 179324-69-7、および ZM-447439 CAS 331771-20-1。

P-糖タンパク質（PGP）は、多剤耐性タンパク質1（MDR1）またはATP結合カセットサブファミリーBメンバー1（ABCB1）としても知られており、細胞膜を横断する様々な基質の細胞外輸送において重要な役割を果たす重要な排出トランスポーターである。このタンパク質は、肝臓、膵臓、腎臓、腸、および血液脳関門の組織に広く発現しており、細胞保護において重要な役割を果たしている。PGPの活性は、ATPの加水分解によって駆動され、細胞内から細胞外への基質の移動に必要なエネルギーを供給し、それによってこれらの分子の吸収、分布、代謝、排泄の制御に寄与している。その作用により、PGPは体内の多くの化合物の生物学的利用能と体内動態に重要な役割を果たしている。

PGPの阻害は、その基質の細胞内濃度を大幅に変化させ、通常はこのトランスポーターによって排出される化合物の蓄積につながる。阻害は、基質との相互作用を妨げるトランスポーターへの直接結合や、PGPのエネルギー依存性排出機能に必要なATPアーゼ活性の調節など、さまざまなメカニズムによって起こる。一部の阻害剤は、トランスポーターのATP加水分解能力を妨害することで作用し、排出活動を促すエネルギー供給を事実上停止させる。また、他の阻害剤は、タンパク質の構造にコンフォーメーション変化を誘発し、基質の結合や輸送能力を妨害する可能性もある。この阻害は、細胞内濃度を増加させ、全体的な分布および排除プロファイルに影響を与えることで、基質の薬物動態に影響を与える可能性がある。PGPの基質特異性が広範であることを考慮すると、その阻害は広範囲の化合物の細胞処理に影響を与える可能性があり、基質の体内動態への影響を効果的に予測および管理するには、これらの相互作用を理解することが重要であることを示している。